结外NK/T细胞淋巴瘤(ENKTL)是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤亚型，曾被称為(wèi)“致死性中線(xiàn)肉芽肿”，其分(fēn)布因地理(lǐ)區(qū)域而异，在东亚和拉丁美洲占非霍奇金淋巴瘤的3%-10%，在北美和欧洲占非霍奇金淋巴瘤的不到1%[1]。ENKTL多(duō)累及结外部位，如鼻、鼻咽部、口咽部和上呼吸消化道，其他(tā)部位如皮肤和胃肠道也可(kě)在较晚期受累[2]，淋巴结可(kě)能(néng)继发受累，但一般不是原发部位[3]。大多(duō)数ENKTL患者表现為(wèi)鼻塞或鼻衄，有(yǒu)些表现為(wèi)可(kě)累及鼻、鼻窦或上颚的破坏性肿块。约3%的患者表现為(wèi)以高热、血细胞减少、肝功能(néng)检查异常和病理(lǐ)性免疫激活导致的极高铁蛋白水平為(wèi)特征的噬血细胞性淋巴组织细胞增生症[4]。

大多(duō)数ENKTL肿瘤细胞中发现EB病毒(EBV)感染，并被认為(wèi)与ENKTL的发病机制有(yǒu)关[1,5]。高水平的循环EBV-DNA拷贝数与诊断时的肿瘤负荷、疾病进展和不良预后密切相关[6]。以L-天冬酰胺酶為(wèi)基础的治疗方案改善了ENKTL患者的治疗格局，尤其是针对晚期疾病的治疗[1,6]，尽管患者的总生存期有(yǒu)所改善，但5年时的复发率仍接近50%[7,8]，复发/难治性(R/R)ENKTL患者的中位生存期仅略高于6个月[9]，目前，R/R ENKTL尚无标准治疗方案，最佳治疗策略仍未确定。

免疫检查点的发现是理(lǐ)解癌症逃避机制和免疫逃逸现象的一场革命。程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)是一种免疫检查点分(fēn)子，通过调节T细胞功能(néng)来调节宿主免疫应答(dá)。存在于癌细胞或免疫系统内其他(tā)非恶性细胞表面的PD-1配體(tǐ)(PD-L1)与细胞毒性T细胞表面的PD-1结合，导致T细胞抑制，使癌细胞不被免疫系统发现。有(yǒu)研究表明，与EBV阴性淋巴瘤相比，PD-L1在EBV阳性淋巴瘤(尤其是NK细胞淋巴瘤)中过表达，并且与较差的预后相关[10,11]，这一特征促使研究者开展多(duō)项临床试验以探索免疫检查点抑制剂在ENKTL中的疗效。那么免疫检查点抑制剂在ENKTL中疗效如何?取得了哪些进展?快跟随小(xiǎo)编一起一探究竟吧!

PART 1

替雷利珠单抗在R/R 成熟T细胞和NK细胞淋巴瘤患者中取得一定疗效

中山(shān)大學(xué)附属肿瘤医院黄慧强教授参与的一项國(guó)际多(duō)中心、前瞻性、非随机、开放标签的II期临床研究[12]探索了PD-1抑制剂替雷利珠单抗在R/R 成熟T细胞和NK细胞淋巴瘤患者中的疗效和安全性。研究纳入77例患者，接受替雷利珠单抗200mg，每3周1次的治疗。队列1纳入了22例ENKTL患者，队列2纳入了44例外周T细胞淋巴瘤(PTCL)患者(21例為(wèi)PTCL-非特指型、11例為(wèi)血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤[AITL]、12例為(wèi)间变性大细胞淋巴瘤[ALCL])，队列3纳入了11例皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)患者(8例為(wèi)蕈样肉芽肿[MF]、3例為(wèi)Sézary综合征[SS])。在77例患者中，76.6%的患者為(wèi)晚期疾病，51.9%為(wèi)难治性疾病，49.4%既往接受过≥3線(xiàn)系统治疗。队列3中观察到了良好的疗效：中位随访16.6个月，患者的总缓解率(ORR)為(wèi)45.5%，完全缓解(CR)率為(wèi)9.1%，中位缓解持续时间(DOR)為(wèi)11.3个月，中位无进展生存期(PFS)為(wèi)16.8个月，中位总生存期(OS)未达到;在队列1(中位随访8.4个月，ORR為(wèi)31.8%，CR率為(wèi)18.2%，中位DOR未达到)和队列2(中位随访9.3个月，ORR為(wèi)20.5%，CR率為(wèi)9.1%，中位DOR為(wèi)8.2个月)中观察到适度的疗效。大多(duō)数治疗相关不良事件((TRAE))為(wèi)1级或2级，安全性与替雷利珠单抗已知的安全性一致。研究结果表明，替雷利珠单抗耐受性良好，在R/R成熟T细胞和NK细胞淋巴瘤中取得了一定疗效，并且一部分(fēn)患者获得了長(cháng)期缓解。

PART 2

信迪利单抗治疗R/R ENKTL患者有(yǒu)效且耐受性良好

南京医科(kē)大學(xué)第一附属医院李建勇教授、徐卫教授等人开展的ORIENT-4研究[13]旨在探索PD-1抑制剂信迪利单抗治疗R/R ENKTL的疗效和安全性。该研究是一项多(duō)中心、单臂、II期临床研究(NCT03228836)，纳入了接受至少1种以门冬酰胺酶為(wèi)基础的治疗失败的R/R ENKTL患者，患者接受信迪利单抗200mg静脉给药，每3周1次，最長(cháng)24个月，研究的主要终点為(wèi)基于Lugano 2014标准评估的客观缓解率(ORR)。2017年8月31日-2018年2月7日，研究共纳入28例R/R ENKTL患者。21例患者达到客观缓解(75.0%，95%CI，55.1-89.3%)，中位随访30.4个月，中位OS未达到，24个月OS率為(wèi)78.6%(95%CI，58.4-89.8%)。TRAE多(duō)為(wèi)1-2级(71.4%)，最常见的TRAE為(wèi)淋巴细胞计数下降(42.9%)，7例(25.0%)患者发生严重不良事件，无患者因不良事件死亡。该研究结果显示，信迪利单抗治疗R/R ENKTL有(yǒu)效且耐受性良好，有(yǒu)望成為(wèi)治疗ENKTL的新(xīn)方法。

PART 3

舒格利单抗是R/R ENKTL患者的一种有(yǒu)前景的治疗选择

黄慧强教授等人开展了一项单臂II期研究[14]，探索了PD-L1抑制剂舒格利单抗治疗R/R ENKTL的疗效和安全性。符合条件的患者接受舒格利单抗1200mg静脉给药，每3周1次，長(cháng)达24个月或直至疾病进展、死亡或退出研究。研究的主要终点為(wèi)独立放射學(xué)审查委员会评估的客观缓解率(ORR)，关键次要终点包括研究者评估的ORR、CR率、DOR和安全性。截至2022年2月23日，研究纳入80例患者，中位随访18.7个月。基線(xiàn)时，54例(67.5%)患者為(wèi)IV期疾病，39例(48.8%)患者既往接受过≥2線(xiàn)系统治疗。独立放射學(xué)审查委员会评估的ORR為(wèi)44.9%(95%CI，33.6-56.6)，28例(35.9%)患者达到CR，7例(9.0%)患者达到PR，12个月DOR率為(wèi)82.5%(95%CI，62.0-92.6)。研究者评估的ORR為(wèi)45.6%(95%CI，34.3-57.2)，24例(30.4%)患者达到CR。治疗中大多(duō)数不良事件為(wèi)1-2级，32例(40.0%)患者报告了≥3级不良事件。该研究表明，舒格利单抗在R/R ENKTL患者中显示出强效、持久的抗肿瘤活性和可(kě)控的安全性，是R/R ENKTL患者的一种有(yǒu)前景的治疗选择。

总结

ENKTL是一种预后相对较差的疾病，尤其是确诊时已為(wèi)晚期的患者。随着现代放疗技术的应用(yòng)以及化疗方案中L-天冬酰胺酶的加入，患者的生存结局得到显著改善。即使患者的预后得以改善，但复发仍然频繁，因此迫切需要对免疫检查点抑制剂等新(xīn)型疗法进行探索。对于这类侵袭性疾病，未来的研究方向应关注PD-(L)1抑制剂与其他(tā)治疗方式的联合应用(yòng)。目前，在成熟T细胞和NK细胞淋巴瘤领域正在探索的与PD-(L)1抑制剂联合应用(yòng)的治疗方案包括西达本胺、可(kě)泮利塞、罗米地辛、维布妥昔单抗、地西他(tā)滨和普拉曲沙等。此外，正在进行的NIVEAU研究显示，纳武利尤单抗联合吉西他(tā)滨和奥沙利铂(±利妥昔单抗)治疗R/R PTCL患者的疗效和安全性良好[15]。这些研究和联合治疗的最终结果预计将在未来公布，这将有(yǒu)助于制定治疗决策，并有(yǒu)望进一步改善患者的生存结局。