【维首药物(wù)名称】

商(shāng)品名称：维首

通用(yòng)名称：注射用(yòng)阿扎胞苷

英文(wén)名称：Azacitidine for Injection

汉语拼音：Zhusheyong Azhabaogan

【维首成份】

本品活性成分(fēn)為(wèi)阿扎胞苷。 化學(xué)名称：4-氨基-1-β-D-呋核亚硝脲-s-三嗪-2(1H)-酮

分(fēn)子式：C8H12N4O5

分(fēn)子量：244

本品中所用(yòng)辅料為(wèi)甘露醇。

【维首性状】

本品為(wèi)白色或类白色疏松块状物(wù)或粉末。

【维首适应症】

本品适用(yòng)于治疗以下成年患者: 國(guó)际预后评分(fēn)系统(IPSS)中的中危-2及高危骨增生异常综合征(MDS)， 慢性粒-单核细胞白血病(CMML) 按照世界卫生组织(WHO)分(fēn)类的急性髓系白血病(AML)、骨髓原始细胞為(wèi)20-30%伴多(duō)系发育异常。

【维首规格】

100mg

【维首用(yòng)法用(yòng)量】

1.首个治疗周期

对于所有(yǒu)患者，不考虑基線(xiàn)血液學(xué)实验室检查值如何，首个治疗周期的推荐起始剂量為(wèi)75mg/m2，每天经皮下给药,共7天。给予患者预防用(yòng)药,以预防恶心和呕吐。

首次给药前应当收集患者全血细胞计数、肝脏生化指标和血清肌酐值。

2.后续治疗周期

每4周為(wèi)一治疗周期。建议患者至少接受6个周期的治疗。但对于完全或部分(fēn)缓解的患者可(kě)能(néng)需要增加治疗周期。只要患者持续受益，即可(kě)持续治疗。

应当监测患者的血液學(xué)缓解情况和肾脏毒性(见[注意事项])，可(kě)能(néng)有(yǒu)必要按照下文(wén)所述延迟给药或减小(xiǎo)剂量。

3.基于血液學(xué)实验室检查值进行剂量调整

对于基線(xiàn)(治疗开始)WBC≥3.0x109/L、ANC≥1.5x109/L，且血小(xiǎo)板≥75.0x109/L的患者，基于任何治疗周期的最低值计数，剂量调整如下：

对于基線(xiàn)计数為(wèi)WBC<3.0x109/L、ANC<1.5x109/L或血小(xiǎo)板<75.0x109/L的患者，剂量调整应当基于最低值计数和最低值时骨髓活组织检查细胞构成。如下文(wén)所述，除非下一个周期时细胞分(fēn)化有(yǒu)明显改善(成熟粒细胞的百分(fēn)比值高，ANC高于疗程起始时)，则应当继续使用(yòng)当前治疗的剂量。

如果发生了二表中定义的最低值，如果随后WBC和血小(xiǎo)板计数均比最低值增高>25%且正在升高，则下一个疗程应当在前一疗程开始后28天进行。如果前一个周期中，直至第28天时均没有(yǒu)观察到较最低值增加>25%，应当每7天可(kě)评估计数。如果直至第42天时没有(yǒu)观察到25%增加，则患者随后应当接受计划剂量的50%进行治疗。

4.基于血清電(diàn)解质和肾脏毒性进剂量调整

如果发生无法解释的血清碳酸氢盐水平水平降低至<20mEq/L，下一个疗程中剂量应当减少50%，类似地，如果发生无法解释的血尿素氮(BUN) 或血肌百升高，下一个周期应当延迟给药直至以上实验室值恢复至正常或基線(xiàn)，并且下个疗程的剂量应减少50%(见[注意事项])。

5.老年患者用(yòng)药

已知阿扎胞苷及其代謝(xiè)物(wù)基本上通过肾脏排泄，肾功能(néng)受损的患者对本品可(kě)能(néng)产生的毒性反应风险会更大一些。由于老年患者更容易出现肾功能(néng)下降，因此剂量选择时应谨镇，对肾功能(néng)进行监测可(kě)能(néng)有(yǒu)用(yòng)(见[注意事项] 和[老年用(yòng)药])。

* 6.药物(wù)配制*

本品是一种细胞质毒药物(wù)，正如其它有(yǒu)潜在毒性的化合物(wù)一样，处理(lǐ)和制备时应当谨慎。

本品复溶后药液如果接触皮肤。立即用(yòng)肥皂和水充分(fēn)清洗。如果接触了黏膜。应用(yòng)清水充分(fēn)清洗。

本品包装在单次使用(yòng)小(xiǎo)瓶中，不含任何防腐剂。每个小(xiǎo)瓶中未使用(yòng)的部分(fēn)应当弃置。不要保存何未用(yòng)部分(fēn)供以后使用(yòng)。

* 7.皮下注射给药指南*

本品每瓶应当使用(yòng)4mL无菌注射用(yòng)水复溶。稀释液应当缓慢注的至小(xiǎo)瓶中，剧烈振摇或转动小(xiǎo)瓶，直至获得均质悬浊液。混悬液应混浊，制备的混悬液含阿扎胞苷25mg/mL。重溶后混悬液不得过滤，这样操作可(kě)能(néng)滤除活性成份。

用(yòng)于即刻皮下给药的制剂：大于4ml的剂量应当均分(fēn)至两支注射器中。产品可(kě)在室温下最長(cháng)保存1小(xiǎo)时，但是必须在复溶后1小(xiǎo)时内给药。

用(yòng)于延迟皮下给药的制剂：复溶药液必须保存在小(xiǎo)瓶中或抽取至一支注射器中，

大于4mL的剂量应当均等分(fēn)至两支注射器中。复溶后必须立即冷藏，当使用(yòng)未经冷藏的注射用(yòng)水复溶本品时，复溶药液在冷藏条件(2℃ -8℃)下可(kě)保存最長(cháng)达8小(xiǎo)时，当使用(yòng)冷藏(2℃ -8℃)注射用(yòng)水复溶本品时，复溶药液在冷藏条件(2℃- 8℃) 下可(kě)保存最長(cháng)达22小(xiǎo)时。

从冷藏条件下取出后，在给药前30分(fēn)钟内允许混悬液流平衡至室温。

皮下给药

為(wèi)了提供均质混悬液，给药注射器內药液必需在给药前充分(fēn)混悬。再混悬时，在手掌之间用(yòng)力滚动注射器。直到形成均质，混浊的混悬液。

本品混悬液皮下给药。大于4mL的药液应当均等分(fēn)至两支注射器中，注射至两个不同部位。每次注射时轮换让射部位(大腿，腹部或上臂)。新(xīn)的注射部位应当距离旧注射部位至少2.5cm，不得注射至触部，挫伤、发红或坚硬部位。

混悬液稳定性:供皮下给两的非冷藏注射用(yòng)水复溶的药液可(kě)保存在25℃下最長(cháng)达1小(xiǎo)时或保存在2℃-8℃之间最長(cháng)达8小(xiǎo)时;当采用(yòng)冷藏(2℃-8℃)注射用(yòng)水复溶时,可(kě)保存在2℃-8℃之间22小(xiǎo)时。

【维首不良反应】

在说明书的其它章节中描述了以下不良反应：

贫血，中性粒细胞减少和血小(xiǎo)板减少(见[注意事项])

肝性昏迷(见[注意事项])

血肌酐升高，肾衰竭和肾小(xiǎo)管酸中毒(见[注意事项])

肿瘤溶解综合征(见[注意事项])

最常发生的不良反应：恶心，贫血，血小(xiǎo)板减少，呕吐，发热，白细胞减少，腹泻，注射部位红斑，便秘，中性粒细胞减少，瘀斑。

最频繁(>2%)导致临床干预的不良反应：

停药：白细胞减少，血小(xiǎo)板减少，中性粒细胞减少。

暂停给药：白细胞减少，中性粒细胞减少，血小(xiǎo)板减少，发热，肺炎，中性粒细胞减少性发热。

剂量降低：白细胞减少，中性粒细胞减少，血小(xiǎo)板减少。

1.临床试验中的不良反应

由于开展临床试验的条件差异很(hěn)大，某药物(wù)在一个试验中所观察到的不良反应发生率不能(néng)与其他(tā)药物(wù)的临床试验中所见的不良反应发生率直接比较，同时也许无法反映实际治疗中的不良反应发生率。

所有(yǒu)数据来自于3项临床试验中接受阿扎胞苷的395名MDS患者。研究CALGB 9221是一项支持治疗对照试验，研究CALGB 8921是一项单臂试验，研究AZAPHGL2003CL001是一项随机对照的國(guó)际多(duō)中心试验(见[临床试验])。

研究CALGB 9221和CALGB 8921中，共220名患者接受阿扎胞苷治疗，包括116名患者接受6个周期(约6个月)或更多(duō)周期的治疗以及60名患者接受大于12个周期(约一年)的治疗。数据主要来自于支持治疗对照试验和非对照试验(分(fēn)别為(wèi)n=150和n=70)。试验人群(n=220)為(wèi)23~92岁(平均66.4岁)，其中68%為(wèi)男性，94%為(wèi)白种人，并且患MDS或AML。

研究AZAPHGL2003CL001中，共175名有(yǒu)较高MDS风险(主要是RAEB和RAEB-T亚型)的患者接受阿扎胞苷治疗。这些患者中，119名接受阿扎胞苷治疗6个或更多(duō)周期，63名接受阿扎胞苷治疗至少12个周期。该人群的平均年龄為(wèi)68.1岁(范围从42~83岁)，其中74%為(wèi)男性，99%為(wèi)白种人。

大多(duō)数患者接受75 mg/m2日剂量。

表1列出了研究CALGB 9221和CALGB 8921中接受阿扎胞苷皮下给药治疗的至少5%患者发生的不良反应，应当注意到阿扎胞苷治疗组与观察组相比治疗持续时间较長(cháng)，这一点很(hěn)重要：患者接受阿扎胞苷平均11.4个月，而观察组中平均时间為(wèi)6.1个月。

表2列出了研究AZAPHGL2003CL001中接受阿扎胞苷治疗的至少5%患者发生的不良反应。与研究CALGB 9221和CALGB 8921相似，阿扎胞苷治疗持续时间(平均12.2个月)与支持治疗(平均7.5个月)相比较長(cháng)。

采用(yòng)阿扎胞苷皮下给药的研究CALGB 9221、CALGB 8921和AZAPHGL2003CL001中，随着阿扎胞苷剂量增加，中性粒细胞减少、血小(xiǎo)板减少、贫血、恶心、呕吐、腹泻、便秘和注射部位红斑/反应等不良反应的发生率有(yǒu)增加趋势。皮下给药治疗的前1~2个周期与后续周期相比，不良反应有(yǒu)更加显著的倾向，包括血小(xiǎo)板减少、中性粒细胞减少、贫血、恶心、呕吐、注射部位红斑/疼痛/挫伤/反应、便秘、瘀点、头晕、焦虑、低钾血症和失眠。

在治疗周期中没有(yǒu)观察到任何不良反应频率增加。

总體(tǐ)而言，静脉与皮下给药研究之间不良反应描述相似。与静脉给药途径特别相关的不良反应包括输注部位反应(例如红斑或疼痛)和导管部位反应(例如感染、红斑或出血)。

阿扎胞苷给药的临床试验中，报告了发生率< 5%的以下严重不良反应(表1或2中未列出)：

血液和淋巴系统疾病：粒细胞缺乏，骨髓衰竭，全血细胞减少，脾肿大。

心脏疾病：心房颤动，心力衰竭，充血性心力衰竭，心肺骤停，充血性心肌病。

眼部疾病：眼出血

胃肠道疾病：憩室炎，胃肠道出血，黑便，直肠周围脓肿。

全身性疾病和给药部位疾病：导管部位出血，全身健康状态恶化，全身炎症反应综合征。

肝胆系统疾病：胆囊炎。

免疫系统疾病：过敏性休克，超敏反应。

感染和传染：肢體(tǐ)脓肿，细菌感染，蜂窝织炎，芽生菌病，注射部位感染，克雷伯菌败血症，中性白细胞减少性败血症，链球菌咽炎，克雷伯菌肺炎，败血症，感染性休克，葡萄球菌菌血症，葡萄球菌感染。

代謝(xiè)及营养类疾病：脱水。

肌肉骨骼和结缔组织疾病：骨痛加重，肌无力，颈痛。

良性、恶性及性质不明的肿瘤：皮肤白血病。

神经系统疾病：脑出血，惊厥，颅内出血。

肾脏和泌尿系统疾病：腰痛，肾衰竭。

呼吸、胸腔和纵隔系统疾病：咯血，肺浸润，肺炎，呼吸窘迫。

皮肤和皮下组织疾病：坏疽性脓皮病，瘙痒性皮疹，皮肤硬结。

各种手术及医疗操作：胆囊切除术。

血管疾病：直立性低血压。

中國(guó)临床试验(MDS-002)

MDS-002是一项在中國(guó)高风险骨髓增生异常综合征成年受试者中评估皮下注射阿扎胞苷有(yǒu)效性、安全性和药代动力學(xué)的2期、开放标签、单臂试验。

所有(yǒu)受试者均接受阿扎胞苷皮下注射(SC)剂量75mg/m2/day，连续7天，每28天為(wèi)一个周期。共有(yǒu)72名患者使用(yòng)阿扎胞苷，包括56名(77.8%)受试者完成至少4个治疗周期，50名(69.4%)受试者完成至少5个治疗周期，46名(63.9%)受试者完成6个治疗周期，39名(54.2%)受试者完成>6个治疗周期。平均治疗周期数為(wèi)8，每个治疗周期平均给药天数中位值為(wèi)7天。平均每日处方剂量的中位值為(wèi)75mg/m2。

所有(yǒu)72名受试者均报告了至少1例治疗中不良事件(TEAE)。按首选术语，最常见的治疗中不良事件(≥20%的患者)包括血小(xiǎo)板减少、白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、上呼吸道感染、便秘、发热、肺炎、恶心、牙龈炎、腹泻和呕吐。

表3：在至少20%患者中报告的治疗中不良事件(安全性人群)

70/72名(97.2%)患者报告了至少一例3级或4级TEAE。按首选术语，最见的治疗中3级或4级不良事件(≥10%的患者)包括血小(xiǎo)板减少、中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血、肺炎和上呼吸道感染。

52.8%(38/72)受试者发生至少1例治疗中严重不良事件。按首选术语，最常见的治疗中出现的严重不良事件(至少2例患者发生)如下：肺炎(15.3%)、发热性中性粒细胞减少(6.9%)、粒细胞缺乏、血小(xiǎo)板减少和上呼吸道感染(5.6%)，口腔出血和发热(4.2%)、骨髓衰竭，心力衰竭，蜂窝组织炎和肺部感染(2.8%)。

总之，中國(guó)受试者中阿扎胞苷的总體(tǐ)安全性特征与已知的阿扎胞苷安全性特征一致。

2.上市后经验

本品全球上市后报告了以下药物(wù)不良反应。由于这些报告来自于一个未知人群规模的自发报告，所以较难可(kě)靠地评估其发生率或确立与药物(wù)暴露之间的因果 关系。

间质性肺病

肿瘤溶解综合征

注射部位坏死

Sweet综合征(急性发热性嗜中性皮肤病)

坏死性筋膜炎(包括死亡病例)

坏疽性脓皮病

【维首禁忌】

禁用(yòng)于晚期恶性肝肿瘤患者(见[注意事项])。 禁用(yòng)于已知对阿扎胞苷或甘露醇过敏的患者。

【维首注意事项】

1. 贫血，中性粒细胞减少和血小(xiǎo)板减少

阿扎胞苷导致贫血、中性粒细胞减少和血小(xiǎo)板减少。多(duō)次监测全血细胞计数，以评估缓解和/或毒性，至少在每个给药周期前进行监测。首个周期以推荐剂量给药后，基于血细胞最低值计数和血液应答(dá)调整后续周期的剂量(见[用(yòng)法用(yòng)量])。

2.既往患有(yǒu)重度肝损害患者中的阿扎胞苷毒性

由于在既往患有(yǒu)重度肝损害的患者中阿扎胞苷具有(yǒu)潜在肝毒性，因而肝疾病患者用(yòng)药需谨慎。由于疾病的转移性导致患者具有(yǒu)广泛肿瘤负担，据报告此类患者在阿扎胞苷治疗期间曾发生进行性肝昏迷和死亡，特别是在基線(xiàn)白蛋白< 30 g/L的此类患者中。阿扎胞苷禁用(yòng)于晚期恶性肝肿瘤患者(见[禁忌])。

尚未在肝损害的MDS患者中研究阿扎胞苷的安全性和有(yǒu)效性，因為(wèi)临床试验中排除了这些患者。

3.肾毒性

在接受阿扎胞苷静脉给药与用(yòng)于非MDS的其它化疗药物(wù)联合治疗的患者中曾报告了不同程度的毒性反应，从血肌酐升高至肾衰竭和死亡。另外，阿扎胞苷和依托泊苷治疗的5名CML患者中发生了肾小(xiǎo)管酸中毒，定义為(wèi)血清碳酸氢盐降低至< 20 mEq/L伴碱性尿和低血钾(血清钾<3 mEq/L)。如果发生无法解释的血清碳酸氢盐降低<20 mEq/L或BUN或血肌酐升高，则应当减小(xiǎo)剂量或暂停给药(见[用(yòng)法用(yòng)量])。

肾损害患者发生肾毒性的风险可(kě)能(néng)增加。此外，阿扎胞苷及其代謝(xiè)产物(wù)主要经肾脏排泄。

因而，应当密切监测肾毒性(见[用(yòng)法用(yòng)量])。临床试验中排除了肾损害的MDS患者。

4.妊娠期用(yòng)药

妊娠妇女使用(yòng)本品时，可(kě)能(néng)会给胎儿带来伤害。阿扎胞苷在动物(wù)中导致先天畸形。应建议育龄女性在接受阿扎胞苷治疗期间避免妊娠。目前尚未开展对妊娠女性使用(yòng)阿扎胞苷的充分(fēn)的且良好对照的研究。如果患者在妊娠期使用(yòng)本品或者在用(yòng)药期间妊娠，应告知患者本品对胎儿的潜在危害(见[孕妇及哺乳期妇女用(yòng)药])。

5.男性用(yòng)药

应建议男性患者在接受阿扎胞苷治疗期间不宜生育)。动物(wù)研究中，雄性小(xiǎo)鼠和大鼠受孕前经阿扎胞苷处理(lǐ)会导致交配的雌性动物(wù)胚胎流产率增加(见[药理(lǐ)毒理(lǐ)])。

6.肿瘤溶解综合征

具有(yǒu)肿瘤溶解综合征风险的患者是指治疗前高肿瘤负荷的患者。对这些患者应进行严密监测并采取适当的预防措施。

7.对驾驶或操作机器能(néng)力的影响

未研究本品对驾驶或操作机器能(néng)力的影响。

【维首儿童用(yòng)药】

尚未明确本品在儿童患者中的安全性和有(yǒu)效性。

【维首药物(wù)相互作用(yòng)】

尚未进行阿扎胞苷与其它药物(wù)之间药物(wù)药物(wù)相互作用(yòng)的正式临床试验。

【维首药物(wù)过量】

临床试验过程中报告了1例阿扎胞苷过量。一名患者在接受约290mg/m2剂量单次静脉给药后发生腹泻、恶心和呕吐,该剂量接近推荐起始剂量的4倍。以上不良事件恢复后未留后遗症,第二天重新(xīn)开始正确剂量治疗,如果发生用(yòng)药过量,应适当监测血细胞计数,必要时,给予支持治疗。本品过量用(yòng)药后没有(yǒu)已知专门的解毒剂。

【维首临床试验】

骨髓增生异常综合征(MDS)

全球研究(皮下注射)

研究CALGB 9221是一项在53家美國(guó)研究中心进行的对患有(yǒu)骨髓增生异常综合征(MDS)的任何5种FAB亚型之一的患者中比较阿扎胞苷皮下给药加支持治疗与仅支持治疗(“观察”)的安全性和疗效的随机、开放性、对照试验，这5种亚型包括：难治性贫血(RA)、RA伴环形铁粒幼红细胞(RARS)、RA伴原始细胞增多(duō)(RAEB)、RA伴原始细胞增多(duō)-转化型(RAEB-T)以及慢性粒-单核细胞白血病(CMML)。

如果满足一个或多(duō)个以下标准，则RA和RARS患者可(kě)入选：需要浓缩红细胞输注;血小(xiǎo)板计数≤50.0 x 109/L;需要血小(xiǎo)板输注;或中性粒细胞减少(ANC <1.0 x 109/L)伴需要抗生素治疗的感染。拟不入选急性髓系白血病(AML)患者。

本研究中允许的支持治疗包括血液制品、抗生素、止吐药、镇痛药和解热药。禁止使用(yòng)造血生長(cháng)因子。基線(xiàn)患者和疾病特征总结见表5;两个组相似。

每4周中，连续7天每天皮下给予75 mg/m2阿扎胞苷。如果2个治疗周期后未见获益，则将剂量增加至100 mg/m2。基于血液应答(dá)或肾脏毒性，减小(xiǎo)剂量和/或延迟给药。

如果观察组中的患者发生骨髓原始细胞增加、血红蛋白降低、红细胞输注需求增加或血小(xiǎo)板降低或如果需要血小(xiǎo)板输注或出现需要抗生素治疗的临床感染，则根据方案允许他(tā)们交叉接受阿扎胞苷治疗。為(wèi)评估疗效，主要终点是缓解率(在表6中定义)。

入选研究的191名患者中，根据独立审查(裁定的诊断)发现19名患者基線(xiàn)时具有(yǒu)AML诊断。从缓解率的主要分(fēn)析中排除了这些患者，虽然在随机化的所有(yǒu)患者的意向治疗(ITT)分(fēn)析中纳入了这些患者。随机化至观察组的患者中约55%交叉接受阿扎胞苷治疗。

阿扎胞苷治疗的未患AML的患者中总缓解率(CR PR)為(wèi)15.7%(对于所有(yǒu)阿扎胞苷随机化患者，包括AML患者，总缓解率為(wèi)16.2%)，显著高于观察组中的应答(dá)率0%(p<0.0001)，具有(yǒu)统计學(xué)意义(表7)。

达到CR或PR的大多(duō)数患者基線(xiàn)时具有(yǒu)2或3个细胞系异常(79%; 11/14)，且基線(xiàn)时骨髓原始细胞升高或具有(yǒu)输血依赖性。对阿扎胞苷有(yǒu)应答(dá)的患者中骨髓原始细胞百分(fēn)比降低，或血小(xiǎo)板、血红蛋白或白细胞增加。大于90%的缓解者直至第5个治疗周期时开始显示这些变化。具有(yǒu)输血依赖性的所有(yǒu)患者在PR或CR期间不再依赖输血。

PR或更好临床缓解的平均和中位持续时间据估计分(fēn)别為(wèi)512和330天;治疗完成时75%的缓解患者仍然处于PR或更好的缓解状态。所有(yǒu)MDS亚型和裁定AML基線(xiàn)诊断的患者中，均发生缓解。

观察组中交叉接受阿扎胞苷治疗的患者(47名患者)缓解率為(wèi)12.8%。

研究CALGB 8921是一项在患RAEB、RAEB-T、CMML或AML的72名患者中开展的多(duō)中心、开放性、单组研究。采用(yòng)与上文(wén)相似的标准时，皮下阿扎胞苷治疗的缓解率(CR PR)為(wèi)13.9%。PR或更好的临床缓解的平均和中位持续时间据估计分(fēn)别為(wèi)810和430天;研究参与完成时80%缓解患者仍然处于PR或更好的缓解状态。阿扎胞苷剂量使用(yòng)方案与前述对照研究中使用(yòng)的方案相似。

在没有(yǒu)达到PR或更好缓解标准的患者中仍观察到受益，但是被认為(wèi)是“改善”。约24%阿扎胞苷治疗的患者被视為(wèi)改善，约2/3患者不再依赖于输血。观察组中，仅5/83名患者满足改善标准;没有(yǒu)患者不再依赖于输血。

关键临床研究(AZAPHGL2003CL001)是一项國(guó)际多(duō)中心、开放性、随机试验，在按照FAB分(fēn)类RAEB、RAEB-T或改良CMML且按照IPSS分(fēn)类為(wèi)中危-2和高危的MDS患者中进行。入组研究的358名患者中，179名被随机化接受阿扎胞苷加最佳支持治疗(BSC)，179名被随机化接受常规治疗方案(CCR)加BSC(105名仅接受BSC，49名接受低剂量阿糖胞苷，25名接受阿糖胞苷和蒽环类化疗)。主要疗效终点為(wèi)总生存期。

阿扎胞苷组与CCR组的基線(xiàn)参数具有(yǒu)可(kě)比性。患者的中位年龄是69岁(范围為(wèi)38~88岁)，98%是高加索人，70%是男性。基線(xiàn)时，按FAB分(fēn)类，95%患者具有(yǒu)较高风险：RAEB(58%)，RAEB-T(34%)，及CMML(3%)。按照IPSS分(fēn)类，87%具有(yǒu)较高风险：中危-2(41%)，高危(47%)。基線(xiàn)时，32%患者满足AML的WHO标准。

每28天中，连续7天每天皮下给予75 mg/m2剂量的阿扎胞苷(28天為(wèi)1个治疗周期)。

患者继续治疗，直至疾病进展、缓解后复发或发生不可(kě)耐受的毒性。阿扎胞苷组患者接受中位数為(wèi)9个周期的治疗(范围1~39)，仅BSC组患者接受中位数為(wèi)7个周期的治疗(范围1~26)，低剂量阿糖胞苷组患者接受中位数為(wèi)4.5个周期的治疗(范围1~15)，阿糖胞苷和蒽环类化疗组患者接受中位数為(wèi)1个周期的治疗(范围1~3，即诱导加1或2个巩固周期)。

意向治疗分(fēn)析中，显示阿扎胞苷治疗的患者与CCR治疗的患者相比，总生存期具有(yǒu)统计學(xué)显著性差异(中位生存期分(fēn)别為(wèi)24.5个月和15.0个月;分(fēn)层对数秩检验p=0.0001)。

描述该治疗效应的风险比為(wèi)0.58(95% CI：0.43，0.77)。

由于阿扎胞苷治疗，对红细胞输注的需求降低(参见表8)。

基線(xiàn)时具有(yǒu)红细胞输注依赖性的阿扎胞苷治疗患者开始不再依赖于输血，不依赖于红细胞输注的中位持续时间為(wèi)13.0个月。

中國(guó)临床研究(MDS-002)

MDS-002是一项在中國(guó)高风险骨髓增生异常综合征成年受试者中评估皮下注射阿扎胞苷有(yǒu)效性、安全性和药代动力學(xué)的2期、开放标签、单臂试验。

本研究入组的患者為(wèi)中國(guó)男性和女性患者，年龄≥18岁，经诊断為(wèi)难治性贫血伴原始细胞增多(duō)(RAEB)，或难治性贫血伴原始细胞增多(duō)转变型(RAEB-T)，且根据IPSS评分(fēn)系统确诊為(wèi)中危2(Int-2)或高危或诊断為(wèi)骨髓增生异常慢性粒单核细胞性白血病(CMML)。

所有(yǒu)受试者均接受阿扎胞苷皮下注射(SC)剂量75mg/m2/day，连续7天，每28天為(wèi)一个周期。研究的主要目的為(wèi)血液學(xué)缓解率(完全缓解[CR],部分(fēn)缓解[PR],疾病稳定[SD]和血液學(xué)改善(HI)采用(yòng)國(guó)际工作组(IWG)2000标准进行评估)。

研究纳入的总共72名受试者选自11家研究中心。入组的72名受试者中有(yǒu)46名受试者接受了至少6个周期的治疗。申办方确定的总體(tǐ)缓解率(CR PR SD)(采用(yòng)基于IWG 2000疗效标准)為(wèi)95.8%(69/72)，52.8% (38/72)的患者达到了任何HI。申办方评估达到了主要HI(红系细胞、血小(xiǎo)板和中性粒细胞)的患者比例分(fēn)别為(wèi)35.8%(24/67)、37.9%(22/58)和21.8%(12/55)。

此外，申办方评估确定的合并总體(tǐ)缓解率(CR PR HI)為(wèi)52.8%(38/72)。研究者确定的总體(tǐ)缓解率(CR PR SD)為(wèi)70.8%。

【维首药理(lǐ)毒理(lǐ)】

作用(yòng)机制

阿扎胞苷是胞嘧啶核苷类似物(wù),通过引起DNA去甲基化和对骨髓中异常造血细胞的直接细胞毒作用(yòng)而产生抗肿瘤作用(yòng)。阿扎胞苷在體(tǐ)外对DNA甲基化有(yǒu)最大排制作用(yòng)时的浓度对DNA的合成未见明显的抑制作用(yòng)。DNA的去甲基化可(kě)修复基因的正常功能(néng),该功能(néng)对于细胞的分(fēn)化和增殖起关键作用(yòng)。阿扎胞苷的细胞毒作用(yòng)可(kě)引起处于快速分(fēn)裂状态的细胞死亡,包括对正常生長(cháng)调控机制不产生应答(dá)的癌细胞。非增殖期的细胞对阿扎胞苷相对不敏感。

毒理(lǐ)研究

遗传毒性：阿扎胞苷对细菌(鼠伤寒沙门菌TA100、trpE8菌株、大肠杆菌株WP14 Pro、WP3103P、WP3104P、CC103的Ames试验)和哺乳动物(wù)细胞(小(xiǎo)鼠淋巴瘤细胞和人淋巴母细胞體(tǐ)外定向基因突变试验)有(yǒu)致突变作用(yòng)。

體(tǐ)外微核试验中，阿扎胞苷可(kě)诱导小(xiǎo)鼠淋巴瘤细胞L5178Y和叙利亚仓鼠胚胎细胞中的微核，显示其有(yǒu)致染色體(tǐ)断裂的作用(yòng)。

生殖毒性：雄性小(xiǎo)鼠连续3天给药阿扎胞苷9.9 mg/m2(以mg/m2计，约為(wèi)人每日推荐剂量的9%)后，与未给药的雌性小(xiǎo)鼠交配，导致生育力降低，并引起胎仔在出生前后的发育过程中死亡。

雄性大鼠连续11或16周给药阿扎胞苷15~30 mg/m2(以mg/m2计，约為(wèi)人每日推荐剂量的20~40%)，每周给药3次，导致睾丸和附睾重量减轻和精子数降低，并引起交配的雌性大鼠的妊娠率降低和胚胎丢失增加。另一项相关研究中，雄性大鼠连续16周给药阿扎胞苷24 mg/m2，引起与其交配后妊娠的雌性大鼠的异常胚胎增加(在妊娠第2天检查)。

早期胚胎毒性研究中，小(xiǎo)鼠于妊娠第10天单次腹腔注射阿扎胞苷6 mg/m2(以mg/m2计，约為(wèi)人每日推荐剂量的8%)，子宫内胚胎死亡率(含增加的吸收胎)為(wèi)44%。小(xiǎo)鼠于妊娠第15天或之前给药阿扎胞苷3~12 mg/m2(以mg/m2计，约為(wèi)人每日推荐剂量的4%~16%)，引起大脑发育异常。

大鼠于妊娠第4~8天(植入后)腹腔注射阿扎胞苷6 mg/m2(以mg/m2计，约為(wèi)人每日推荐剂量的8%)，阿扎胞苷显示有(yǒu)明显的胚胎毒性，在植入前期(妊娠第1~3天)给药阿扎胞苷，对胚胎未见不良影响。

大鼠分(fēn)别于妊娠第9、10、11或12天单次腹腔注射阿扎胞苷3~12 mg/m2(以mg/m2计，约為(wèi)人每日推荐剂量的8%)，显示有(yǒu)致畸作用(yòng)，导致多(duō)种胚胎异常，如中枢神经系统(CNS)异常(露脑/脑疝)，肢體(tǐ)异常(短肢、畸形足、并趾症、少趾畸形)，以及其它异常(小(xiǎo)颌，腹裂，水肿和肋骨异常)，于妊娠第9和10天给药时，阿扎胞苷引起胚胎死亡，妊娠第9天给药最高剂量时，阿扎胞苷组的每窝平均存活动物(wù)减少至对照组的9%。

致癌性：小(xiǎo)鼠52周的致癌试验中，雌性小(xiǎo)鼠腹腔注射阿扎胞苷2.2mg/kg(6.6mg/m2)，约為(wèi)人每日推荐剂量的8%(以mg/m2计)，每周给药3次，可(kě)诱发造血系统肿瘤。小(xiǎo)鼠50周的致癌试验中，小(xiǎo)鼠腹腔注射阿扎胞苷2 mg/kg(6mg/m2)，约為(wèi)人每日推荐剂量的8%(以mg/m2计)，每周给药1次，可(kě)见淋巴网状系统、肺、乳腺和皮肤的肿瘤发生率增加。

致瘤性试验中，大鼠给药阿扎胞苷15或60 mg/m2(以mg/m2计，约為(wèi)人每日推荐剂量的20~80%)，每周给药2次，与对照组相比，睾丸肿瘤发生率增加。

【维首药代动力學(xué)】

药代动力學(xué) 在6名MDS患者中研究了75mg/m2单次皮下给药和75mg/m2单次静脉给药后阿扎胞苷的药代动力學(xué)特征。皮下给药后阿扎胞苷快速吸收;峰血浆浓度750±403ng/ml出现在给药后0.5小(xiǎo)时。基于曲線(xiàn)下面积,阿扎胞苷皮下给药相对于阿扎胞苷静脉给药的生物(wù)利用(yòng)度约為(wèi)89%。静脉给药后,平均分(fēn)布容积是76±26L,平均表观皮下给药清除率是167±49L/小(xiǎo)时,皮下给药后平均半衰期是41±8分(fēn)钟。25-100mg/m2剂量范围内,21名癌症患者中阿扎胞苷皮下给药的AUC和Cmax大致与剂量成比例。以推荐剂量方案多(duō)次给药并未导致药物(wù)蓄积。 已发表的研究表明尿液排泄是阿扎胞苷及其代謝(xiè)产物(wù)的主要消除途径。经静脉途径给予5名癌症患者放射性阿扎胞苷后,放射性剂量的累积尿液排泄率為(wèi)85%。3天内,粪便排泄占给予放射性的<1%。14C-阿扎胞苷皮下给药后尿液中放為(wèi)射性的平均排泄率是50%。静脉给药和皮下给药后总放射性(阿扎胞苷及其代謝(xiè)产物(wù))的平均消除半衰期相似,约為(wèi)4小(xiǎo)时。 特殊人群 癌症患者中,比较了每天以75mg/m2/d的剂量皮下给药(第1~5天)后,6名正常肾功能(néng)患者(CLcr>80mL/min)与6名重度肾损害患者(CLcr<30mL/min)间阿扎胞苷的药代动力學(xué)特征。重度肾损害使单次皮下给药后阿扎胞苷暴露量增加约70%,多(duō)次皮下给药后的暴露量增加41%。该暴露量增加未伴有(yǒu)不良事件增加。暴露量与接受100mg/m2的正常肾功能(néng)患者中的暴露量相似。因而,不建议进行第1周期的剂量调整。 尚未研究肝损害、性别和年龄对阿扎胞苷药代动力學(xué)特征的影响。

【维首贮藏】

密闭，25℃以下保存。

【维首包装】

中硼硅玻璃管制注射玻璃瓶，注射用(yòng)冷冻干燥用(yòng)溴化丁基橡胶塞，1瓶/盒。

【维首有(yǒu)效期】

24个月。

【维首执行标准】

國(guó)家药物(wù)监督管理(lǐ)局标准YBH02092019

【维首批准文(wén)号】

國(guó)药准字H20193278

【维首批准日期】

2019年09月26日

【维首生产企业】

企业名称：正大天晴药业集团股份有(yǒu)限公司

生产地址：连云港市新(xīn)浦區(qū)巨龙北路8号