【通用(yòng)名称】 注射用(yòng)奥加伊妥珠单抗

【商(shāng)品名称】 贝博萨 Besponsa

【英文(wén)名称】 Inotuzumab Ozogamicin for Injection

【汉语拼音】 Zhusheyong Aojiayituozhu Dankang

警示语：

肝脏毒性，包括肝小(xiǎo)静脉闭塞病(VOD)(也称為(wèi)肝窦阻塞综合征)和造血干细胞移植(HSCT)后非复发性死亡的风险增加。

肝脏毒性，包括VOD

•接受本品治疗的复发性或难治性急性淋巴细胞性白血病(ALL)患者可(kě)出现肝脏毒性，包括致命性或危及生命的VOD。本品治疗后接受HSCT的患者发生VOD的风险更高;使用(yòng)含2种烷化剂的HSCT预处理(lǐ)方案以及HSCT前末次总胆红素水平≥正常值上限(ULN)与VOD风险增加显著相关。

•接受本品治疗的患者，发生VOD的其他(tā)风险因素包括持续性或既往肝病史、既往接受过HSCT、年龄增加、接受过多(duō)線(xiàn)挽救治疗或者多(duō)个本品治疗周期。

•如果肝功能(néng)检查结果升高，可(kě)能(néng)需要中断给药、减少剂量或者永久停用(yòng)本品。如发生VOD，应永久停止治疗。如发生重度VOD，则应根据标准医學(xué)规范进行治疗(参见【用(yòng)法用(yòng)量】及【注意事项】)。

HSCT后非复发性死亡风险增加

•接受本品治疗的患者人群，HSCT后非复发性死亡率更高，导致HSCT后第100天死亡率更高(参见【注意事项】)。

成份：

活性成份：奥加伊妥珠单抗。

奥加伊妥珠单抗是一种靶向CD22的抗體(tǐ)-药物(wù)偶联物(wù)(ADC)，由三个部分(fēn)组成：1) 重组人源化免疫球蛋白G亚型4(IgG4)kappa抗體(tǐ)伊珠单抗，可(kě)特异性识别人CD22;2) N-乙酰-γ-刺孢霉素，可(kě)导致双链DNA断裂;以及3) 可(kě)酸解的连接子，由4-(4'4-乙酰苯氧基)-丁酸 (AcBut) 和3-甲基-3-巯基丁烷酰肼(被称為(wèi)二甲酰肼，将N-乙酰-γ-刺孢霉素与伊珠单抗共价结合)组成。

奥加伊妥珠单抗的分(fēn)子量约為(wèi)160kDa。与每个伊珠单抗分(fēn)子结合的刺孢霉素衍生物(wù)的平均数量大约6个(分(fēn)布范围為(wèi)2–8个)。奥加伊妥珠单抗是通过抗體(tǐ)与小(xiǎo)分(fēn)子成分(fēn)化學(xué)结合产生的。抗體(tǐ)由哺乳动物(wù)(中國(guó)仓鼠卵巢)细胞产生，而半合成刺孢霉素衍生物(wù)则是通过微生物(wù)发酵、然后合成改性产生的。

化學(xué)名称：人源化IgG4单克隆抗體(tǐ)与N-乙酰刺孢霉素的偶联物(wù)(通过连接子)，平均负载量為(wèi)每摩尔抗體(tǐ)负载6摩尔刺孢霉素衍生物(wù)。

化學(xué)结构式：

分(fēn)子量：奥加伊妥珠单抗的聚糖组成及每个伊珠单抗分(fēn)子结合的刺孢霉素衍生物(wù)的数量不均一。因此，无确定的分(fēn)子量。 对于具有(yǒu)G0F/G0F糖型和6个刺孢霉素衍生物(wù)的奥加伊妥珠单抗分(fēn)子，理(lǐ)论分(fēn)子量為(wèi)159,256Da。

辅料： 氨丁三醇、蔗糖、聚山(shān)梨酯80和氯化钠。

适应症：

本品适用(yòng)于复发性或难治性前體(tǐ)B细胞急性淋巴细胞性白血病(ALL)成年患者。

规格：

1.0mg/瓶。

用(yòng)法用(yòng)量：

推荐剂量

?在每次给药前预先处理(lǐ)(参见下文(wén))。

?第一个周期，针对所有(yǒu)患者，本品每个周期的推荐总剂量為(wèi)1.8mg/m2，分(fēn)3次给药，分(fēn)别在第1天(0.8mg/m2)、第8天(0.5mg/m2)和第15天(0.5mg/m2)给药。第1周期的持续时间為(wèi)3周，但如果患者达到完全缓解(CR)或完全缓解伴血液學(xué)不完全恢复(CRi)，以及/或者為(wèi)从毒性中恢复，则可(kě)以将第1周期延長(cháng)至4周。

?在后续周期内：

?对于达到CR或CRi的患者，本品每个周期的推荐总剂量為(wèi)1.5mg/m2，分(fēn)3次给药，分(fēn)别在第1天(0.5mg/m2)、第8天(0.5mg/m2)和第15天(0.5mg/m2)给药。后续周期的持续时间均為(wèi)4周。

或 ?

?对于未达到CR或CRi的患者，本品每个周期的推荐总剂量為(wèi)1.8mg/m2，分(fēn)3次给药，分(fēn)别在第1天(0.8mg/m2)、第8天(0.5mg/m2)和第15天(0.5mg/m2)给药。后续周期的持续时间均為(wèi)4周。在3个周期内未达到CR/CRi的患者应停止本品治疗。

?对于需要接受造血干细胞移植(HSCT)的患者，则推荐的本品的治疗周期為(wèi)2个。对于在2个周期的治疗后仍未达到CR/CRi和未获得微小(xiǎo)残留病(MRD)反应的患者，可(kě)以考虑对其进行第三个周期的治疗(参见【注意事项】)。

?对于不需要接受HSCT的患者，可(kě)接受后续治疗，最大周期数不超过6个。

表1為(wèi)建议的给药方案。

表1.第1周期及根据治疗应答(dá)情况判定的后续周期给药方案

建议给药前预处理(lǐ)和细胞减灭

?在用(yòng)药前，建议使用(yòng)皮质类固醇、解热药和抗组胺药进行预先处理(lǐ)。在输液期间和输液结束后至少1小(xiǎo)时内，应观察患者是否出现输液相关反应的症状(参见【注意事项】)。 ?

?对于外周血循环中有(yǒu)淋巴原始细胞的患者，在首次给药之前，建议与羟基脲、类固醇和/或長(cháng)春新(xīn)碱联合用(yòng)药进行细胞减灭，使外周原始细胞计数≤10,000/mm3。

剂量调整

根据表2-表4毒性反应的情况调整本品剂量。在第一个治疗周期内(即第8天和/或第15天)，发生中性粒细胞减少或血小(xiǎo)板减少不需要中断本品给药，但是对于周期内发生非血液學(xué)毒性则建议暂时中断给药。如果由于本品相关毒性而降低剂量，不可(kě)重新(xīn)增加剂量。

表2.针对血液系统毒性的本品剂量调整

表3.针对非血液學(xué)毒性的本品剂量调整

表4.根据非血液學(xué)毒性导致给药中断的持续时间进行本品剂量调整

复溶、稀释和给药指南

本品复溶和稀释后需避光保存。请勿冷冻复溶后的或稀释后的溶液。

从复溶到给药结束之间的最長(cháng)时间应≤8小(xiǎo)时，从复溶到稀释之间的时间应≤4小(xiǎo)时。

复溶：?

?本品為(wèi)细胞毒性药物(wù)。请遵循适用(yòng)的特殊处理(lǐ)和弃置方法。 ?

?计算所需的本品给药剂量 (mg) 和瓶数。 ?

?每瓶使用(yòng)4mL无菌注射用(yòng)水复溶，复溶后本品浓度為(wèi)0.25mg/mL，吸取药量為(wèi)3.6mL(0.9mg)。 ?

?轻轻旋转药瓶加速溶解。请勿摇晃。 ?

?检查复溶溶液中是否出现颗粒物(wù)和变色。复溶溶液应為(wèi)澄清至乳状、无色至微黄色，且不含可(kě)见异物(wù)。

?复溶溶液的储存时间和条件见表5。

稀释：?

?根据患者體(tǐ)表面积，计算获得适当剂量所需的复溶溶液的體(tǐ)积。使用(yòng)注射器从药瓶中取出所需量。丢弃瓶中剩余的未使用(yòng)的本品复溶溶液。

?将复溶溶液添加至含有(yǒu)0.9%氯化钠注射液的输液容器中，获得50mL的总容积。建议使用(yòng)由聚氯乙烯(PVC)(二-2-乙基己基苯二甲酸酯，含DEHP或不含DEHP)、聚烯烃(聚丙烯和/或聚乙烯)或乙烯-醋酸乙烯酯(EVA)制成的输液容器。

?轻轻倒置输液容器以混合稀释溶液。请勿摇晃。 ?

?稀释溶液的储存时间和条件见表5。

给药：?

?稀释溶液给药之前及给药期间的储存时间和条件见表5 。 ?

?不需要过滤稀释的溶液。然而，如果要过滤稀释溶液，建议使用(yòng)由聚醚砜(PES)、聚偏氟乙烯(PVDF)或亲水性聚砜(HPS)制成的滤膜。切勿使用(yòng)尼龙或混合纤维素酯(MCE)制成的滤膜。

?以50mL/h的速率在室温下(20–25℃)将稀释溶液进行1小(xiǎo)时的输液。建议使用(yòng)由PVC(含DEHP或不含DEHP)、聚烯烃(聚丙烯和/或聚乙烯)或聚丁二烯制成的输液管。

请勿将本品与其他(tā)药品混合使用(yòng)或与其他(tā)药品混合输注。

表5為(wèi)本品复溶、稀释及给药的储存时间和条件。

表5.為(wèi)本品复溶、稀释及给药的储存时间和条件。

肝功能(néng)不全

总胆红素≤1.5×ULN且AST/ALT≤2.5×ULN的患者使用(yòng)本品时，不需要调整起始剂量。关于在给药前总胆红素>1.5×ULN和/或AST或ALT>2.5×ULN的患者中的安全性信息有(yǒu)限。除非是由于吉尔伯特综合征(Gilbert’s syndrome)或者红细胞溶解所致，否则应中断给药，直至在每次给药之前总胆红素恢复至≤1.5×ULN且AST或ALT恢复至≤2.5×ULN。如果总胆红素未恢复至≤1.5×ULN 或AST或ALT未恢复至≤2.5×ULN，则应永久停止治疗(参见【注意事项】及【药代动力學(xué)】)。

肾功能(néng)不全

轻度、中度或重度肾功能(néng)损害(肌酐清除率[CLcr]分(fēn)别為(wèi)60-89mL/min、30-59mL/min或15-29mL/min)的患者无需调整起始剂量(参见【药代动力學(xué)】)。本品在终末期肾病患者中的安全性和有(yǒu)效性尚未研究。

老年人

老年患者无需进行剂量调整(参见【老年用(yòng)药】和【药代动力學(xué)】)。

儿童

尚未确定本品在儿童患者中的安全性和有(yǒu)效性。

不良反应：

以下不良反应在本说明书的其他(tā)部分(fēn)另有(yǒu)详细描述：

?肝脏毒性，包括肝VOD(也称為(wèi)SOS)(参见【注意事项】)

?移植后非复发性死亡风险增加(参见【注意事项】)

?骨髓抑制(参见【注意事项】)

?输液相关反应(参见【注意事项】)

?QT间期延長(cháng)(参见【注意事项】)

临床试验经验

由于不同的临床试验在不同条件下完成，在一种药物(wù)的临床试验中观察到的不良反应率不能(néng)直接和另一种药物(wù)的临床试验中的不良反应率相比较，且未必能(néng)反映实际使用(yòng)中观察到的不良反应率。

本节描述的不良反应反映了在一项随机分(fēn)组的临床研究(INO-VATE ALL试验[NCT01564784])中，164名接受奥加伊妥珠单抗治疗的复发性或难治性ALL患者的情况。该研究比较了奥加伊妥珠单抗与研究者所选化疗方案(氟达拉滨+阿糖胞苷+粒细胞集落刺激因子[FLAG]、米托蒽醌+阿糖胞苷[MXN/Ara-C] 或高剂量阿糖胞苷 [HIDAC])(参见【临床试验】)。

接受奥加伊妥珠单抗治疗的164名患者，中位年龄為(wèi)47岁(范围：18–78岁)，56%為(wèi)男性，68%既往接受过1种ALL治疗方案，31%既往接受过2种ALL治疗方案，68%為(wèi)白人，19%為(wèi)亚裔，2%為(wèi)黑人。

接受奥加伊妥珠单抗治疗的患者，中位治疗持续时间為(wèi)8.9周(范围：0.1–26.4周)，每位患 者开始接受治疗的中位周期数為(wèi)3个周期。接受研究者所选化疗方案的患者，中位治疗持续时间為(wèi)0.9周(范围：0.1–15.6周)，每位患者开始接受治疗的中位周期数為(wèi)1个周期。

接受奥加伊妥珠单抗治疗的患者中，最常见的(≥20%)不良反应為(wèi)血小(xiǎo)板减少、中性粒细胞减少、感染、贫血、白细胞减少、疲乏、出血、发热、恶心、头痛、中性粒细胞减少伴发热、转氨酶升高、腹痛、γ-谷氨酰转移酶升高和高胆红素血症。

接受奥加伊妥珠单抗治疗的患者中，最常见的(≥2%)严重不良反应為(wèi)感染、中性粒细胞减少伴发热、出血、腹痛、发热、VOD和疲乏。

接受奥加伊妥珠单抗治疗的患者中，报告為(wèi)永久停药原因的最常见(≥2%)不良反应為(wèi)感染(6%)、血小(xiǎo)板减少(2%)、高胆红素血症(2%)、转氨酶升高(2%)和出血(2%);报告為(wèi)中断给药原因的最常见(≥5%)不良反应為(wèi)中性粒细胞减少(17%)、感染(10%)、血小(xiǎo)板减少(10%)、转氨酶升高(6%)和中性粒细胞减少伴发热(5%);报告為(wèi)剂量减少原因的最常见(≥1%)不良反应為(wèi)中性粒细胞减少(1%)、血小(xiǎo)板减少(1%)和转氨酶升高(1%)。

在奥加伊妥珠单抗治疗期间或之后，或在完成治疗后接受了一次HSCT之后，23/164(14%)名患者报告了VOD(参见【注意事项】)。

表6為(wèi)复发性或难治性ALL患者接受奥加伊妥珠单抗或研究者所选化疗方案后报告的发生率≥10%的不良反应。

表6.复发性或难治性前體(tǐ)B细胞ALL患者接受奥加伊妥珠单抗或研究者所选化疗方案(FLAG、MXN/Ara-C或HIDAC)后报告的发生率≥10%a的不良反应

在接受奥加伊妥珠单抗治疗的患者中，<10%患者报告的其他(tā)不良反应(所有(yǒu)级别)包括：脂肪酶升高(9%)、腹胀(6%)、淀粉酶升高(5%)、高尿酸血症(4%)、腹水(4%)、输液相关反应(2%;包括以下：超敏反应和输液相关反应)、全血细胞减少(2%;包括以下：骨髓造血功能(néng)衰竭、骨髓再生障碍伴发热和全血细胞减少)、肿瘤溶解综合征(2%)以及心電(diàn)图QT间期延長(cháng)(1%)。

表7為(wèi)复发性或难治性ALL患者接受奥加伊妥珠单抗或研究者所选化疗方案后报告的重要临 床实验室检查异常。

表7.复发性或难治性前體(tǐ)B细胞ALL患者接受奥加伊妥珠单抗或研究者所选化疗方案(FLAG、MXN/Ara-C或HIDAC)后报告的实验室检查异常

免疫原性

与所有(yǒu)治疗用(yòng)蛋白一样，本品可(kě)能(néng)具有(yǒu)免疫原性。抗药抗體(tǐ)的检测高度依赖于检测方法的灵敏度和特异性。此外，试验中观察到的抗體(tǐ)(包括中和性抗體(tǐ))阳性发生率可(kě)能(néng)受多(duō)种因素影响，包括检测的方法學(xué)、样本处理(lǐ)、采样时间、合并用(yòng)药和基础疾病。因此，将下文(wén)所述研究中的奥加伊妥珠单抗抗體(tǐ)的发生率与其他(tā)研究或其他(tā)药物(wù)的抗药抗體(tǐ)的发生率进行比较可(kě)能(néng)有(yǒu)误导性。

在复发性或难治性ALL患者中进行的奥加伊妥珠单抗临床研究中，使用(yòng)一种基于電(diàn)化學(xué)发光(ECL)的免疫测定法对抗奥加伊妥珠单抗抗體(tǐ)进行检测，以评估奥加伊妥珠单抗的免疫原性。对于抗奥加伊妥珠单抗抗體(tǐ)血清检测结果為(wèi)阳性的患者，采用(yòng)以细胞為(wèi)基础的发光测定法，对中和抗體(tǐ)进行了检测。

在复发性或难治性ALL患者中进行的奥加伊妥珠单抗临床研究中，7/236(3%) 名患者的抗奥加伊妥珠单抗抗體(tǐ)检测為(wèi)阳性。没有(yǒu)患者抗奥加伊妥珠单抗中和抗體(tǐ)检测為(wèi)阳性。在抗奥加伊妥珠单抗抗體(tǐ)检测為(wèi)阳性的患者中，抗奥加伊妥珠单抗抗體(tǐ)的存在并不影响奥加伊妥珠单抗治疗后的清除率。

禁忌：

?对本品活性成份或任何辅料过敏的患者(参见【成份】) ?

?既往发生经确认的重度或存在持续性VOD/SOS的患者。

?患有(yǒu)严重的持续性肝病(例如肝硬化、结节性再生性增生、活动性肝炎)的患者。

注意事项：

肝脏毒性，包括肝小(xiǎo)静脉闭塞病(VOD)(也称為(wèi)肝窦阻塞综合征)

在INO-VATE ALL试验中，在治疗期间或之后，或者在完成治疗接受一次HSCT之后，奥加伊妥珠单抗组有(yǒu)23/164名患者 (14%) 观察到了肝脏毒性，包括严重、危及生命，和某些情况下致命的VOD。在治疗或没有(yǒu)接受HSCT干预的随访期间，末次给药后長(cháng)达56天时仍有(yǒu)VOD报告。从后续HSCT至VOD发病的中位时间為(wèi)15天(范围：3–57天)。在奥加伊妥珠单抗组，接受后续HSCT的79名患者中，有(yǒu)18/79名患者 (23%) 报告了VOD;在接受治疗的全部164名患者中，有(yǒu)5/164名患者(3%)在研究治疗期间或者没有(yǒu)接受HSCT干预的随访期间报告了VOD。

在奥加伊妥珠单抗治疗后接受了HSCT的患者发生VOD的风险更高;使用(yòng)含2种烷化剂(例如白消安与其他(tā)烷化剂联合使用(yòng))的HSCT预处理(lǐ)方案以及在HSCT前末次总胆红素水平≥ULN，与VOD风险增加显著相关。对于接受奥加伊妥珠单抗治疗的患者，发生VOD的其他(tā)风险因素包括持续性或既往肝脏疾病、既往HSCT、年龄增加、接受过多(duō)線(xiàn)挽救治疗或者多(duō)个奥加伊妥珠单抗治疗周期。既往出现过VOD或目前患有(yǒu)严重的肝病(例如肝硬化、结节状再生性增生、活动性肝炎)的患者接受奥加伊妥珠单抗治疗后，肝病恶化的风险增加，包括出现VOD。

密切监测VOD的體(tǐ)征和症状，包括总胆红素升高、肝肿大(可(kě)能(néng)疼痛)、體(tǐ)重快速增加和腹水。由于存在VOD的风险，对于需要接受 HSCT 的患者，建议的奥加伊妥珠单抗治疗持续时间為(wèi)2个周期;对于2个周期后未达到CR/CRi和未获得MRD反应的患者，可(kě)以考虑对其进行第三个周期的治疗(参见【用(yòng)法用(yòng)量】)。对于需要接受HSCT的患者，在HSCT后的第一个月期间应密切监测肝脏情况，然后根据标准医學(xué)规范降低监测频率。

INO-VATE ALL试验中肝脏功能(néng)检查结果异常的报告增加。分(fēn)别有(yǒu)7/160(4%)、7/161(4%)和8/161(5%)名患者的肝脏功能(néng)检查结果出现3/4级AST、ALT和总胆红素异常。

在每次奥加伊妥珠单抗给药之前和之后，应监测所有(yǒu)患者的肝脏功能(néng)检查结果，包括ALT、AST、总胆红素和碱性磷酸酶。如果肝脏检查结果显示升高，可(kě)能(néng)需要中断奥加伊妥珠单抗给药、减少给药剂量或者永久停药(参见【用(yòng)法用(yòng)量】)。

移植后非复发性死亡风险增加

在INO-VATE ALL试验中，与研究者所选化疗方案组相比，接受奥加伊妥珠单抗治疗的患者HSCT后非复发性死亡率更高，使得HSCT后100天的死亡率更高。

总體(tǐ)上，奥加伊妥珠单抗组和研究者所选化疗方案组分(fēn)别有(yǒu)79/164(48%)名患者和35/162(22%)名患者接受了后续HSCT。奥加伊妥珠单抗组和研究者所选化疗方案组的HSCT后非复发性死亡率分(fēn)别為(wèi)31/79(39%)和8/35(23%)。

在奥加伊妥珠单抗组，HSCT后非复发性死亡的最常见原因包括VOD和感染。在这18例HSCT后VOD事件中，5例是致命的。奥加伊妥珠单抗组中，死亡时仍患有(yǒu)VOD的患者中，6名患者死于多(duō)器官衰竭(MOF)或感染(3名患者死于MOF，2名患者死于感染，1名患者死于MOF和感染)。

应密切监测HSCT后毒性，包括感染和VOD的體(tǐ)征和症状(参见【注意事项】)。

骨髓抑制

INO-VATE ALL试验中观察到接受奥加伊妥珠单抗的患者出现骨髓抑制(参见【不良反应】)。

分(fēn)别有(yǒu)83/164(51%)和81/164(49%)名患者报告了血小(xiǎo)板减少和中性粒细胞减少。分(fēn)别有(yǒu)23/164(14%)和33/164(20%)名患者报告了3级血小(xiǎo)板减少和中性粒细胞减少。分(fēn)别有(yǒu)46/164(28%)和45/164(27%)名患者报告了4级血小(xiǎo)板减少和中性粒细胞减少。有(yǒu)43/164(26%)名患者报告了中性粒细胞减少伴发热(可(kě)能(néng)危及生命)。对于在治疗结束时达到CR或CRi的患者，奥加伊妥珠单抗组和研究者所选化疗方案组分(fēn)别有(yǒu)15/164(9%)名患者和3/162(2%)名患者在末次给药后45天后血小(xiǎo)板计数恢复到>50×109/L。

接受奥加伊妥珠单抗的患者中观察到与骨髓抑制相关的并发症(包括感染和流血/出血事件)(参见【不良反应】)。有(yǒu)79/164(48%)名患者报告了感染(包括严重感染，其中有(yǒu)些可(kě)能(néng)危及生命或致命)。有(yǒu)8/164(5%)名患者报告了致命感染，包括肺炎、败血症伴中性粒细胞减少、败血症、败血性休克和假单胞菌败血症。有(yǒu)报告细菌、病毒和真菌感染。

54/164(33%)名患者报告了出血事件。8/164(5%)名患者报告了3或4级出血事件。1/164(1%)名患者报告了5级(致命)出血事件(腹腔内出血)。最常见的出血事件為(wèi)鼻衄，共有(yǒu)24/164(15%)名患者报告。

在每次奥加伊妥珠单抗给药前，监测全血细胞计数以及奥加伊妥珠单抗治疗期间感染、出血或其他(tā)骨髓抑制导致的體(tǐ)征和症状。根据情况使用(yòng)预防性抗感染药，并且在奥加伊妥珠单抗治疗期间和之后进行监测。在处理(lǐ)重度感染、流血/出血或其他(tā)骨髓抑制症状(包括重度中性粒细胞减少或血小(xiǎo)板减少)时，可(kě)能(néng)需要中断给药、减少剂量或永久停用(yòng)奥加伊妥珠单抗(参见【用(yòng)法用(yòng)量】)。

输液相关反应

在INO-VATE ALL试验中观察到接受奥加伊妥珠单抗的患者出现输液相关反应。有(yǒu)4/164(2%)名患者报告了输液相关反应(均為(wèi)2级)。输液相关反应一般发生在第1周期奥加伊妥珠单抗输液结束后不久，可(kě)自行消退或通过医學(xué)处理(lǐ)解决。

在给药前，建议使用(yòng)皮质类固醇、解热药和抗组胺药预先处理(lǐ)(参见【用(yòng)法用(yòng)量】)。

在输液期间和输液结束后至少1小(xiǎo)时内，密切监测患者，以防发生可(kě)能(néng)的输液相关反应，包括例如发热、寒战、皮疹或呼吸问题等症状。如果发生输液相关反应，应中断输液，并给予适当的医學(xué)处理(lǐ)。根据输液相关反应的严重程度，考虑停止输液或者给予类固醇和抗组胺药物(wù)。对于严重或危及生命的输液反应，永久停用(yòng)奥加伊妥珠单抗(参见【用(yòng)法用(yòng)量】)。

肿瘤溶解综合征

在接受本品治疗的患者中，已有(yǒu)可(kě)能(néng)危及生命或致命的肿瘤溶解综合征(TLS)报告(参见【不良反应】)。

对于高肿瘤负荷的患者，建议在给药前预处理(lǐ)以降低尿酸水平和水合作用(yòng)(参见【用(yòng)法用(yòng)量】)。

应监测患者TLS的體(tǐ)征和症状，并根据标准医疗实践进行治疗。

QT 间期延長(cháng)

在INO-VATE ALL试验中，4/162(3%)名患者出现按心率校正的QT间期(QTcF)延長(cháng)。使用(yòng)相对基線(xiàn)≥60msec的Fridericia公式进行QT间期校正。没有(yǒu)患者的QTcF值>500msec。2/164(1%)名患者报告了2级QT延長(cháng)。没有(yǒu)报告任何≥3级的QT延長(cháng)或尖端扭转性室性心动过速事件(参见【不良反应】)。

对于有(yǒu)QTc延長(cháng)病史或延長(cháng)倾向的患者，正在使用(yòng)已知可(kě)导致QT间期延長(cháng)的药物(wù)的患者，以及電(diàn)解质紊乱的患者，应谨慎使用(yòng)奥加伊妥珠单抗(参见【药物(wù)相互作用(yòng)】)。在开始治疗前、开始使用(yòng)已知可(kě)延長(cháng)QTc的任何药物(wù)之后，应获得心電(diàn)图(ECG)和電(diàn)解质检测结果，并且在治疗期间根据临床指征定期监测(参见【药物(wù)相互作用(yòng)】)。

胚胎-胎儿毒性

基于其作用(yòng)机制和动物(wù)研究结果，向孕妇给予奥加伊妥珠单抗可(kě)能(néng)会引起胚胎-胎儿损害。在动物(wù)研究中，奥加伊妥珠单抗产生胚胎-胎仔毒性的起始剂量的暴露量约是按照最大推荐剂量用(yòng)药的患者暴露量的0.4倍(基于浓度时间曲線(xiàn)下面积(AUC))。应告知有(yǒu)怀孕可(kě)能(néng)的女性在奥加伊妥珠单抗治疗期间以及末次给药后至少8个月内应采取有(yǒu)效的避孕措施。告知伴侣有(yǒu)怀孕可(kě)能(néng)的男性在奥加伊妥珠单抗治疗期间以及末次给药后至少5个月内应采取有(yǒu)效的避孕措施。应将对胎儿的潜在风险告知孕妇。

如果女性在奥加伊妥珠单抗治疗期间妊娠或疑似妊娠，建议联系其专业医护人员(参见【孕妇及哺乳期妇女用(yòng)药】和【药理(lǐ)毒理(lǐ)】)。

孕妇及哺乳期妇女用(yòng)药：

妊娠

风险总结

基于其作用(yòng)机制和动物(wù)研究结果(参见【药理(lǐ)毒理(lǐ)】)，孕妇使用(yòng)本品可(kě)能(néng)会引起胚胎-胎儿损害。目前没有(yǒu)关于孕妇使用(yòng)奥加伊妥珠单抗的相关数据，无法提供与药物(wù)相关的出生缺陷和流产风险的信息。在大鼠胚胎-胎仔发育研究中，奥加伊妥珠单抗母體(tǐ)系统暴露量是患者使用(yòng)最大推荐剂量后暴露量的≥0.4倍时导致了胚胎-胎仔毒性(基于AUC)(参见【药理(lǐ)毒理(lǐ)】)。如果在妊娠期间使用(yòng)本品或患者在使用(yòng)本品治疗期间妊娠，应将药物(wù)对胎儿产生的潜在风险告知患者。

不论母體(tǐ)健康状况如何或是否使用(yòng)了药物(wù)，均会发生妊娠期不良结果。对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不明确。

哺乳

风险总结

关于本品或其代謝(xiè)物(wù)是否在人类乳汁中分(fēn)泌、对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁分(fēn)泌的影响，目前尚无相关数据。由于母乳喂养婴儿可(kě)能(néng)会发生不良反应，因此应告知女性在接受本品治疗期间和末次给药后至少2个月内不要进行母乳喂养。

具有(yǒu)生育潜能(néng)的女性和男性

妊娠试验

基于其作用(yòng)机制和动物(wù)研究结果，孕妇使用(yòng)本品时可(kě)能(néng)会引起胚胎-胎儿损害(参见【药理(lǐ)毒理(lǐ)】)。在开始本品治疗前，核实有(yǒu)怀孕可(kě)能(néng)的女性患者的妊娠状态。

避孕

女性

建议有(yǒu)怀孕可(kě)能(néng)的女性患者在使用(yòng)本品时避免妊娠。建议有(yǒu)怀孕可(kě)能(néng)的女性患者在接受本品治疗期间以及末次给药后至少8个月内采取有(yǒu)效的避孕措施(参见【药理(lǐ)毒理(lǐ)】)。

男性

建议女性伴侣有(yǒu)怀孕可(kě)能(néng)的男性患者在接受本品治疗期间以及末次给药后至少5个月内采取有(yǒu)效的避孕措施(参见【药理(lǐ)毒理(lǐ)】)。

生育力

基于动物(wù)研究结果，奥加伊妥珠单抗可(kě)能(néng)损害具有(yǒu)生育潜能(néng)的雄性及雌性动物(wù)的生育力(参见【药理(lǐ)毒理(lǐ)】)。

儿童用(yòng)药：

尚未确定本品在儿童患者中的安全性和有(yǒu)效性。

老年用(yòng)药：

在INO-VATEALL试验中，接受奥加伊妥珠单抗治疗的患者中有(yǒu)30/164(18%)名患者≥65岁。未发现年龄较大患者与年龄较小(xiǎo)患者之间存在治疗反应上的差异。

根据一项基于765名患者的群體(tǐ)药代动力學(xué)分(fēn)析，不需要根据年龄调整起始剂量(参见【用(yòng)法用(yòng)量】及【药代动力學(xué)】)。

药物(wù)相互作用(yòng)：

本品未进行系统的药物(wù)相互作用(yòng)研究，體(tǐ)外研究数据表明：

代謝(xiè)途径和转运體(tǐ)系统对本品的影响

N-乙酰-y-刺孢霉素二甲酰為(wèi)P糖蛋白(P-gp)的底物(wù)。

本品对代謝(xiè)途径和转运體(tǐ)系统的影响

在临床相关浓度下，N-乙酰-y-刺孢霉素二甲酰册产生以下效应的几率较低：

·抑制细胞色素P450(CYP4500酶CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4/5。

·诱导CYP450酶：CYPlA2、CYP2B6和CYP3A4。

·抑制UGT酶：UGT1A1、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9和UGT2B7。

·抑制药物(wù)转运體(tǐ)：P-gp、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)、有(yǒu)机阴离子转运體(tǐ)(OAT)1和OAT3、有(yǒu)机阳离子转运體(tǐ)(OCT)2和有(yǒu)机阴离子转运多(duō)肽(OATP)1B1以及OATP1B3。

在临床相关浓度下，本品产生以下效应的几率较低：

·抑制CYP450酶：CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4/5。

·诱导CYP450酶：CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4。

延長(cháng)OT间期的药物(wù)

本品与已知可(kě)延長(cháng)QT间期或诱发尖端扭转性室性心动过速的药物(wù)合并使用(yòng)，可(kě)能(néng)增加有(yǒu)临床意义的QTc间期延長(cháng)的风险。在患者使用(yòng)本品时，应停止合并用(yòng)药或者使用(yòng)不延長(cháng)QT/OTc间期的替代合并药物(wù)。如果无法避免合并使用(yòng)已知可(kě)延長(cháng)QT/QTc的药物(wù)，在开始治疗前、开始使用(yòng)已知可(kě)延長(cháng)QTc的任何药物(wù)之后，应获得ECG和電(diàn)解质检测结果，并且在治疗期间根据临床指征定期监测(参见【注意事项】)。

药物(wù)过量：

对于过量使用(yòng)本品，目前尚无特效治疗或解药。治疗本品过量应包括一般的支持性治疗。

临床试验：

复发性或难治性ALL患者-INO-VATEALL

在INO-VATEALL(NCT01564784)(在复发性或难治性ALL患者中进行的一项随机(1：1)开放國(guó)际多(duō)中心研究)中，评估了奥加伊妥珠单抗的安全性和疗效。根据首次缓解持续时间(<12个月或≥12个月，挽救治疗(1或2線(xiàn)挽救治疗)和患者年龄(<55或≥55岁)，对患者进行随机分(fēn)层。符合资格的患者為(wèi)≥18岁费城染色體(tǐ)阴性或费城染色體(tǐ)阳性的复发性或难治性前體(tǐ)B细胞ALL患者。要求所有(yǒu)患者的骨髓原始细胞≥5%，并且既往接受过1或2个ALL诱导化疗。费城染色體(tǐ)阳性前體(tǐ)B细胞ALL患者需要接受过至少1种酪氨酸激酶抑制剂和标准化疗治疗并且治疗失败。表1為(wèi)患者的给药方案。

在随机分(fēn)组接受奥加伊妥珠单抗(N=164)或研究者所选化疗方案(N=162)的共326名患者中，215(66%)名患者既往接受过1个ALL治疗方案，108(33%)名患者既往接受过2个ALL治疗方案。中位年龄為(wèi)47岁(范围：18-79岁)，276(85%)名患者费城染色體(tǐ)阴性ALL，206(63%)名患者的首次缓解持续时间<12个月，55(17%)名患者在接受奥加伊妥珠单抗或研究者所选化疗方案之前已经接受了一次HSCT。两个治疗组的基線(xiàn)人口统计學(xué)和疾病特征总體(tǐ)上平衡良好。

所有(yǒu)可(kě)评估的患者均患有(yǒu)CD22阳性前體(tǐ)B细胞ALL，根据中心实验室进行的流式细胞术测定，其中≥90%的可(kě)评估患者在治疗前白血病原始细胞CD22阳性≥70%。

在最初218名随机分(fēn)组患者中，根据CR、CR持续时间和MRD反应CR比例(通过流式细胞术测定，骨髓有(yǒu)核细胞中的白血病细胞<1x10-4)，确定奥加伊妥珠单抗的疗效。最初的218名随机分(fēn)组患者的CR、缓解持续时间(DoR)和MRD结果与全部326名随机分(fēn)组患者的结果一致。

在最初的218名随机分(fēn)组患者中，根据终点评审委员会(EAC)的判断，奥加伊妥珠单抗组在第1和第2周期分(fēn)别有(yǒu)64/88(73%)和21/88(24%)名患者达到CR/CRi;根据EAC的判断，研究者所选化疗方案组在第1和第2周期分(fēn)别有(yǒu)29/32(91%)和1/32(3%)名患者达到CR/CRi。

表8為(wèi)本研究的有(yǒu)效性结果。

表8.复发性或难治性前體(tǐ)B细胞ALL患者接受奥加伊妥珠单抗或研究者所选化疗方案(FLAG、MXN/Ara-C或HIDAC)后的有(yǒu)效性结果

在最初的218名患者中，根据EAC评估，奥加伊妥珠单抗组有(yǒu)32/109名患者(29%)达到完全缓解伴血液學(xué)部分(fēn)恢复(CRh：定义為(wèi)骨髓中原始细胞<5%，ANC>0.5x109/L，血小(xiǎo)板计数>50xl09/L，但是不满足外周血计数完全恢复)，而研究者所选化疗方案组為(wèi)6/109名患者(6%)。奥加伊妥珠单抗组有(yǒu)71/109名患者(65%)达到CR/CRh，而研究者所选化疗方案组為(wèi)25/109名患者(23%)。

总體(tǐ)上，奥加伊妥珠单抗组和研究者所选化疗方案组分(fēn)别有(yǒu)79/164(48%)名患者和35/162(22%)名患者接受了后续HSCT。

图1為(wèi)总生存期(OS)分(fēn)析。OS分(fēn)析未达到统计學(xué)意义的边界線(xiàn)。

图1.总生存期的Kaplan-Meier 曲線(xiàn)(意向性治疗人群)

贮藏：

在原始包装中避光冷藏(2-8℃)及运输。请勿冻存。

复溶和稀释后的储存条件参见【用(yòng)法用(yòng)量】。

包装：

琥珀色I型玻璃容器、胶塞及铝塑盖，1支/盒。

有(yǒu)效期：

60个月。

执行标准：

进口药品注册标准：JS20210046

批准文(wén)号：

國(guó)药准字SJ20210033

委托方企业：

Wyeth Pharmaceuticals LLC生产企业：

Wyeth Pharmaceutical Division of Wyeth Holdings LLC代理(lǐ)公司：

辉瑞投资有(yǒu)限公司