【药品名称】

通用(yòng)名称: 甲磺酸伊马替尼胶囊

英文(wén)名称: Glivec (Imatinib Mesylate Capsules)

商(shāng)品名称: 格列卫

【成份】

本品活性成份為(wèi)甲磺酸伊马替尼。

【适应症】

• 用(yòng)于治疗费城染色體(tǐ)阳性的慢性髓性白血病（Ph + CML）的慢性期、加速期或急变期；

• 用(yòng)于治疗不能(néng)切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质瘤（GIST）的成人患者；

• 联合化疗治疗新(xīn)诊断的费城染色體(tǐ)阳性急性淋巴细胞白血病（Ph + ALL）的儿童患者；

• 用(yòng)于治疗复发难治的费城染色體(tǐ)阳性急性淋巴细胞白血病（Ph + ALL）的成人患者。

用(yòng)于以下适应症的安全有(yǒu)效性信息主要来自國(guó)外研究资料，中國(guó)人群数据有(yǒu)限：

• 用(yòng)于治疗嗜酸性粒细胞增多(duō)综合征（HES）和/或慢性嗜酸性粒细胞白血病（CEL）伴有(yǒu) FIP1L1-PDGFRα融合激酶的成年患者。

• 用(yòng)于治疗骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性疾病（MDS/MPD）伴有(yǒu)血小(xiǎo)板衍生生長(cháng)因子受體(tǐ)（PDGFR）基因重排的成年患者。

• 用(yòng)于治疗侵袭性系统性肥大细胞增生症（ASM），无 D816V c-Kit 基因突变或未知 c-Kit 基因突变的成人患者。

• 用(yòng)于治疗不能(néng)切除，复发的或发生转移的隆突性皮肤纤维肉瘤（DFSP）。

• 用(yòng)于 Kit（CD117）阳性 GIST 手术切除后具有(yǒu)明显复发风险的成人患者的辅助治疗。极低及低复发风险的患者不应该接受该辅助治疗。

【用(yòng)法用(yòng)量】

治疗应由对恶性肿瘤患者有(yǒu)治疗经验的医师进行。

甲磺酸伊马替尼应在进餐时服用(yòng)，并饮一大杯水，以使胃肠道紊乱的风险降到最小(xiǎo)。

通常成人每日一次，每次 400 mg 或 600 mg，以及日服用(yòng)量 800 mg 即 400 mg 剂量每天 2 次（在早上及晚上）。儿童和青少年每日一次或分(fēn)两次服用(yòng)（早晨和晚上）。

不能(néng)吞咽胶囊的患者（包括儿童），可(kě)以将胶囊内药物(wù)分(fēn)散于水或苹果汁中。建议怀孕期和哺乳期妇女在打开胶囊时，避免药物(wù)与皮肤或眼睛接触，或者吸入（见【孕妇及哺乳期妇女用(yòng)药】），接触打开的胶囊后应马上洗手。

只要患者持续受益，本品治疗应持续进行。

Ph + CML 患者的治疗剂量

成人

对慢性期患者甲磺酸伊马替尼的推荐剂量為(wèi) 400 mg/日，急变期和加速期患者為(wèi) 600 mg/日。

对于 WBC>50000/µl 的 CML 患者的一線(xiàn)治疗，治疗经验仅限于曾接受过羟基脲治疗的患者。该治疗开始可(kě)能(néng)需要加上甲磺酸伊马替尼治疗。

没有(yǒu)严重药物(wù)不良反应且如果血象许可(kě)，在下列情况下剂量可(kě)考虑从 400 mg/日增加到 600 mg/日，或从 600 mg/日增加到 800 mg/日: 任何时间出现了疾病进展、治疗至少 3 个月后未能(néng)获得满意的血液學(xué)反应，治疗 12 个月未获得任何细胞遗传學(xué)反应，已取得的血液學(xué)和/或细胞遗传學(xué)反应重新(xīn)消失。

3 岁以上儿童及青少年

目前國(guó)内外儿童临床数据有(yǒu)限、需严密监测儿童患者的疗效和安全性，必要时及时调整剂量。

本品用(yòng)于 3 岁以上儿童及青少年的安全有(yǒu)效性信息主要来自國(guó)外临床研究数据。

依据成人的剂量，推荐日剂量為(wèi): 慢性期加速期和急变期 340 mg/m2（总剂量不超过 600 mg/日）制订儿童患者的每日推荐剂量，计算所得剂量一般应上下调整至整百毫克，12 岁以下儿童的剂量一般应上下调整至整五十毫克。

尚无 3 岁以下儿童治疗的经验。

Ph + ALL 患者的治疗剂量

成人患者的推荐剂量為(wèi) 600 mg/日。

儿童患者的推荐剂量為(wèi)每日 340 mg/m2（总剂量不超过 600 mg/日）。

GIST 患者的治疗剂量

对不能(néng)切除和/或转移的恶性 GIST 患者，甲磺酸伊马替尼的推荐剂量為(wèi) 400 mg/日。

在治疗后未能(néng)获得满意的反应，如果没有(yǒu)严重的药物(wù)不良反应，剂量可(kě)考虑从 400 mg/日增加到 600 mg/日或 800 mg/日。

对于 GIST 患者，甲磺酸伊马替尼应持续治疗，除非病情进展。

对于 GIST 完全切除术后成人患者辅助治疗的推荐剂量為(wèi) 400 mg/日。临床研究中伊马替尼用(yòng)药时间為(wèi) 3 年。建议治疗的持续时间至少為(wèi) 36 个月。伊马替尼辅助治疗的最佳持续时间尚不清楚。

HES/CEL 患者的用(yòng)药剂量

本品用(yòng)于 HES/CEL 治疗推荐剂量主要依据國(guó)外研究报道剂量。

对于证明存在 FIP1L1-PDGFR-α融合激酶的 HES/CEL，推荐起始剂量為(wèi) 100 mg/日。如果治疗后经适当检测证实未获得足够缓解，且无不良反应发生，可(kě)以考虑将 100 mg/日剂量增至 400 mg/日。

ASM 患者的用(yòng)药剂量

本品用(yòng)于 ASM 治疗推荐剂量主要依据國(guó)外研究报道剂量。

无 D816Vc-Kit 突变的 ASM 成人患者甲磺酸伊马替尼治疗推荐剂量是 400 mg/日。如果 ASM 患者的 c-Kit 突变情况未知或无法测得，当使用(yòng)其它疗法不能(néng)获得满意缓解时，应考虑给予甲磺酸伊马替尼 400 mg/日进行治疗。

伴有(yǒu)嗜酸性粒细胞增多(duō)（一种与 FIP1L1-PDGFR-α融合激酶有(yǒu)关的克隆性血液系统疾病）的 ASM 患者，甲磺酸伊马替尼推荐起始剂量為(wèi) 100 mg/日。如果治疗后经适当检测证实未获得足够缓解，且无不良反应发生，可(kě)以考虑将 100 mg 剂量增至 400 mg。

MDS/MPD 患者的用(yòng)药剂量

本品用(yòng)于 MDS/MPD 治疗推荐剂量主要依据國(guó)外研究报道剂量。

成人高嗜酸性粒细胞综合征和 PDGFR-α或-β基因重排的非典型 MDS/MPD 患者推荐的甲磺酸伊马替尼用(yòng)药剂量為(wèi) 400 mg/日。

DFSP 患者的治疗剂量

本品用(yòng)于 DFSP 治疗推荐剂量主要依据國(guó)外研究报道剂量。

成人 DFSP 患者甲磺酸伊马替尼治疗的推荐剂量是 400 mg/日。需要时剂量可(kě)升至每日 800 mg。

出现不良反应后剂量的调整

如果接受甲磺酸伊马替尼治疗过程中出现严重非血液學(xué)不良反应（如严重體(tǐ)液潴留），应停药，直到不良反应消失，然后再根据该不良反应的严重程度调整剂量。

严重肝脏毒性时剂量的调整

如胆红素升高 ＞ 正常范围上限 3 倍或转氨酶升高 ＞ 正常范围上限 5 倍，宜停止服用(yòng)甲磺酸伊马替尼，直到上述指标分(fēn)别降到正常范围上限的 1.5 或 2.5 倍以下。

以后，甲磺酸伊马替尼治疗可(kě)以减量后继续服用(yòng)。成人每日剂量应该从 400 mg 减少到 300 mg，或从 600 mg 减少到 400 mg 或从 800 mg 减少至 600 mg；儿童和青少年从 260 mg/m2 减少到 200 mg/m2 或从 340 mg/m2 减少到 260 mg/m2。

中性粒细胞减少或血小(xiǎo)板减少时剂量的调整

Ph + CML 加速期或急变期，Ph + ALL（起始剂量 600 mg/日，或儿童和青少年 340 mg/m2/日）: 如果出现严重中性粒细胞和血小(xiǎo)板减少（中性粒细胞 ＜ 0.5 × 109/L 和/或血小(xiǎo)板 ＜ 10 × 109/L），应确定是否血细胞减少症与白血病有(yǒu)关（抽取骨髓或活检）。如果血细胞减少症不是由白血病引起的，建议剂量减少到 400 mg/日或儿童和青少年 260 mg/m2/日。如果血细胞减少持续 2 周，则进一步减少剂量至 300 mg/日或儿童和青少年 200 mg/m2/日，如血细胞减少持续 4 周，应停药，直到中性粒细胞 ≥ 1 × 109/L 和血小(xiǎo)板 ≥ 20 × 109/L。再用(yòng)时剂量為(wèi) 300 mg/日；或儿童和青少年 200 mg/m2/日。

CML 慢性期及 GIST 患者（起始剂量 400 mg/日或儿童和青少年 260 mg/m2/日）：当中性粒细胞 ＜ 1.0 × 109/L 和／或血小(xiǎo)板 ＜ 50 × 109/L 时应停药，在中性粒细胞 ≥ 1.5 × 109/L 和血小(xiǎo)板 ≥ 75 × 109/L 时才应该恢复用(yòng)药，治疗可(kě)恢复為(wèi)剂量 400 mg/日或儿童和青少年 260 mg/m2/日。如果再次出现危急数值（中性粒细胞 ＜ 1.0 × 109/L 和/或血小(xiǎo)板 ＜ 50 × 109/L），治疗中断后的重新(xīn)治疗剂量减至 300 mg/日或儿童和青少年 200 mg/m2/日。

HES/CEL（起始剂量為(wèi) 100 mg/日）：

当中性粒细胞 ANC＜1.0 × 109/L 和/或血小(xiǎo)板 ＜ 50 × 109/L 时应停药，在中性粒细胞 ANC ≥ 1.5 × 109/L 和血小(xiǎo)板 ≥ 75 × 109/L 时才应该恢复用(yòng)药。可(kě)以重新(xīn)用(yòng)之前的剂量（即发生严重不良事件之前的剂量）开始给药。

ASM（起始剂量 100 mg/日）：

当中性粒细胞 ANC＜1.0 × 109/L 和/或血小(xiǎo)板 ＜ 50 × 109/L 时应停药，在中性粒细胞 ANC ≥ 1.5 × 109/L 和血小(xiǎo)板 ≥ 75 × 109/L 时才应该恢复用(yòng)药。可(kě)以重新(xīn)用(yòng)之前的剂量（即发生严重不良事件之前的剂量）开始给药。

HES/CEL、ASM、MDS/MPD（起始剂量為(wèi) 400 mg/日）：

当中性粒细胞 ＜ 1.0 × 109/L 和/或血小(xiǎo)板 ＜ 50 × 109/L 时应停药，在中性粒细胞 ≥ 1.5 × 109/L 和血小(xiǎo)板 ≥ 75 × 109/L 时才应该恢复用(yòng)药，重新(xīn)治疗剂量 400 mg/日。如果再次出现危急数值（当中性粒细胞 ＜ 1.0 × 109/L 和/或血小(xiǎo)板 ＜ 50 × 109/L），重新(xīn)治疗剂量应减少至 300 mg。

DFSP（剂量 800 mg/日）

当中性粒细胞 ＜ 1.0 × 109/L 和/或血小(xiǎo)板 ＜ 50 × 109/L 时应停药，在中性粒细胞 ≥ 1.5 × 109/L 和血小(xiǎo)板 ≥ 75 × 109/L 时才应该恢复用(yòng)药，重新(xīn)治疗剂量 600 mg/日。如果再次出现危急数值（当中性粒细胞 ＜ 1.0 × 109/L 和/或血小(xiǎo)板 ＜ 50 × 109/L），重新(xīn)治疗剂量应减少至 400 mg。

肝功能(néng)损害患者的剂量

轻、中度肝功能(néng)损害者推荐使用(yòng)最小(xiǎo)剂量 400 mg/天。目前尚无严重肝功能(néng)损害患者（胆红素 ＞ 正常范围的 3 倍）使用(yòng)剂量為(wèi) 400 mg/天的数据资料。这些患者应在认真权衡风险评估后，再使用(yòng)本品。

肾功能(néng)衰竭患者的剂量

伊马替尼的肾清除可(kě)以忽略。因為(wèi)这个原因，预计对肾功能(néng)损害患者的全身清除率没有(yǒu)减少。然而，对严重肾功能(néng)损害的患者仍需特别注意。

老年患者的剂量

对老年患者没有(yǒu)特别的调整剂量。

【禁忌】

对本药活性物(wù)质或任何赋形剂成份过敏者禁用(yòng)。

【注意事项】

已有(yǒu)报道, 本品治疗的患者有(yǒu)明显的左心室射血分(fēn)数（LVEF）减少, 以及充血性心力衰竭的症状。在动物(wù)实验中显示, c-ABL 酶抑制剂能(néng)引起心肌细胞的强烈反应，大鼠的致癌性试验中，已有(yǒu)心肌疾病的报道。因此，对有(yǒu)心血管疾病危险或有(yǒu)心脏疾病的患者应严密监测，应用(yòng)本品治疗的老年患者或有(yǒu)心脏疾病史的患者，应首先测左心室射血分(fēn)数（LVEF），在治疗期间，患者有(yǒu)明显的心衰症状应全面检查，并根据临床症状进行相应治疗。

甲磺酸伊马替尼治疗第一个月宜每周查一次全血象，第二个月每两周查一次，以后则视需要而定（如每 2－3 个月查一次）。若发生严重中性粒细胞或血小(xiǎo)板减少，应调整剂量（见【用(yòng)法用(yòng)量】）。

开始治疗前应检查肝功能(néng)（转氨酶、胆红素和碱性磷酸酶），随后每月查一次或根据临床情况决定，必要时应调整剂量。对轻、中、重肝功能(néng)损害患者应监测其血象和肝酶。（见【用(yòng)法用(yòng)量】，【不良反应】和【药代动力學(xué)】）。肝功能(néng)衰竭患者甲磺酸伊马替尼的暴露量可(kě)能(néng)会增加，肝功损害者慎用(yòng)本品。严重肝功能(néng)衰竭者在认真进行风险-获益比评估后，才能(néng)使用(yòng)甲磺酸伊马替尼（见【用(yòng)法用(yòng)量】）。

应谨记 GIST 患者可(kě)能(néng)有(yǒu)肝转移，从而增加肝功能(néng)的损害。伊马替尼与大剂量化疗药合用(yòng)时，已观察到一过性的肝毒性，患者转氨酶升高并出现高胆红素血症。化疗合用(yòng)伊马替尼时，可(kě)能(néng)引起肝功能(néng)不全，要注意监测肝功能(néng)（见【不良反应】）。同时服用(yòng)甲磺酸伊马替尼和 CYP3A4 诱导剂（见【药物(wù)相互作用(yòng)】）可(kě)显著降低伊马替尼的总暴露量，因此增加潜在治疗失败的危险。

因此应避免甲磺酸伊马替尼与 CYP3A4 诱导剂合用(yòng)。甲磺酸伊马替尼与利福平或其它强 CYP3A4 诱导剂，酮康唑或其他(tā)强 CYP3A4 抑制剂，治疗窗狭窄的 CYP3A4 底物(wù)（如环孢素或匹莫齐特）或治疗窗狭窄的 CYP2C9 底物(wù)（如华法林和其他(tā)香豆素衍生物(wù)）同时服用(yòng)时应谨慎（见【药物(wù)相互作用(yòng)】）。

大约有(yǒu) 2.5% 新(xīn)诊断 CML 患者服用(yòng)甲磺酸伊马替尼时发生严重體(tǐ)液潴留（胸水、水肿、肺水肿、腹水和浅表浮肿），因此建议定期监测體(tǐ)重。应仔细评价體(tǐ)重的增加，必要时采取适当的支持治疗。特别是儿童患者，體(tǐ)液潴留可(kě)能(néng)不出现可(kě)以识别的水肿。

體(tǐ)液潴留可(kě)以加重或导致心衰，目前尚无严重心衰患者（按纽约心脏學(xué)会分(fēn)类法的Ⅲ～Ⅳ级）临床应用(yòng)甲磺酸伊马替尼的经验，有(yǒu)心脏病、心力衰竭风险因素或肾衰竭病史的患者，需进行密切监测；对任何有(yǒu)心力衰竭或肾衰竭體(tǐ)征或症状的患者要进行评价与治疗；青光眼的患者也应慎用(yòng)（见【不良反应】）。

已证实某些嗜酸性粒细胞增多(duō)综合征（HES）伴有(yǒu)心肌组织内 HES 细胞隐性浸润的患者，出现心源性休克/左心室功能(néng)紊乱与开始使用(yòng)伊马替尼时出现的 HES 细胞脱颗粒有(yǒu)关。据报道，可(kě)以通过全身使用(yòng)类固醇激素、循环支持治疗和暂时停用(yòng)伊马替尼使病情改善。骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病及系统性肥大细胞增生症可(kě)能(néng)与高嗜酸性粒细胞浓度有(yǒu)关。因此应考虑对 HES/CEL 的患者，MDS/MPD 或高嗜酸性粒细胞引起 SM 的患者进行超声心动图检查及血清肌钙蛋白的测定。如果出现任何一项测量结果异常，应预防性地使用(yòng)全身类固醇治疗（1-2 mg/kg）1-2 周，并同时使用(yòng)伊马替尼进行治疗。

胃肠道出血

在 GIST 临床试验中，报告有(yǒu) 8 例患者（5.4%）出现胃肠道出血和 4 例患者（2.7%）出现肿瘤内出血。根据肿瘤的部位不同，肿瘤内出血可(kě)能(néng)发生在腹腔内，也可(kě)能(néng)发生在肝内。这类患者的肿瘤内出血也有(yǒu)可(kě)能(néng)表现為(wèi)胃肠道出血，此外，胃窦血管扩张（GAVE）作為(wèi)一种胃肠道出血的罕见原因，已在 CML、ALL 和其他(tā)疾病患者的上市后经验中报告。因此，在格列卫治疗开始阶段和治疗期间应监测患者的胃肠道症状。需要时，可(kě)考虑中止格列卫治疗。

肿瘤溶解综合征

使用(yòng)伊马替尼治疗的患者已报告有(yǒu)肿瘤溶解综合征（TLS）的病例。鉴于可(kě)能(néng)发生 TLS，建议在使用(yòng)伊马替尼治疗前，纠正临床上显著的脱水情况并对高尿酸水平进行治疗

乙肝病毒再激活

乙肝病毒 （HBV）慢性携带者在接受 BCR-ABL 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）（如伊马替尼）之后可(kě)能(néng)发生 HBV 再激活。在某些病例中，与使用(yòng) BCR-ABL TKI 类药物(wù)有(yǒu)关的 HBV 再激活引发急性肝衰竭或暴发性肝炎，并从而导致肝移植或致命性结局。

患者在开始伊马替尼治疗之前，需检测是否存在乙肝病毒感染。当前正在使用(yòng)伊马替尼的患者需接受基線(xiàn)乙肝病毒病毒检测以识别出慢性乙肝病毒携带者。乙肝病毒血清學(xué)阳性的患者（包括疾病活动期的患者）及在治疗过程中检测发现乙肝病毒阳性的患者，在开始伊马替尼治疗前应咨询肝病和乙肝治疗方面的专家。对需要伊马替尼治疗的乙肝病毒携带者，在整个治疗期间以及治疗终止后数月应当严密监测活动性乙肝病毒感染的症状和體(tǐ)征。

实验室检查

本品治疗期间应定期进行全血细胞计数检查。接受本品治疗的 CML 患者常伴发中性粒细胞减少症或血小(xiǎo)板减少症。然而血细胞减少症的发生也取决于疾病分(fēn)期，与 CML 慢性期患者相比，加速期 CML 或急变期更常见。此时应中断本品治疗或减量，见【用(yòng)法用(yòng)量】。

接受本品治疗的患者应定期监测肝功能(néng)（转氨酶、胆红素、碱性磷酸酶），见【用(yòng)法用(yòng)量】，若出现异常即应中断和/或减量。

本品及其代謝(xiè)产物(wù)几乎不通过肾脏排泄。肌酐清除率（CrCL）随着年龄的增長(cháng)而下降，但年龄对本品的药代动力學(xué)无显著影响。肾功能(néng)不全患者的伊马替尼血浆暴露量似乎高于肾功能(néng)正常的患者，可(kě)能(néng)是由于这些患者的血浆中α酸性糖蛋白（AGP）-一种伊马替尼结合蛋白-水平增高所致。伊马替尼的血浆暴露量与按肌酐清除率评价的肾功能(néng)不全无相关性，即与轻度（CrCL：40-59 ml/min）和重度（CrCL：<20 ml/min）肾功能(néng)不全无相关性。然而，正如【用(yòng)法用(yòng)量】中所建议的，如果患者不能(néng)耐受，可(kě)降低伊马替尼的起始剂量。

临床前研究表明，伊马替尼不易通过血脑屏障。尚未在人體(tǐ)进行过研究。

在大鼠 2 年的致癌研究结果已显示在阴茎包皮、阴蒂、肾和膀胱有(yǒu)癌变，没有(yǒu)在人體(tǐ)中发现有(yǒu)膀胱、肾癌增加的报道。

在本品治疗期间，对甲状腺切除患者用(yòng)左甲状腺素治疗时，有(yǒu)甲状腺功能(néng)减退的报道，在这类患者中应监测其 TSH 水平。

儿童和青少年

已有(yǒu)报告显示接受伊马替尼的儿童和青春前期青少年出现发育迟缓。暂不知伊马替尼延長(cháng)治疗对儿童发育的長(cháng)期影响。因此，建议对使用(yòng)伊马替尼的儿童的发育情况进行密切监测（见【不良反应】）。

对驾驶员和机器操纵者能(néng)力的影响

在接受伊马替尼治疗的患者中已有(yǒu)发生机动車(chē)事故的报告，这些报告大多(duō)数未被怀疑是由伊马替尼造成的。

该品不良反应提醒患者在治疗期间可(kě)能(néng)有(yǒu)头晕、视力模糊或嗜睡的症状，因此，当患者开車(chē)或操纵机器时应注意。

【孕妇及哺乳期妇女用(yòng)药】

妊娠

动物(wù)研究表明本药存在生殖毒性（见毒理(lǐ)研究的生殖毒性部分(fēn)）。

目前尚无孕妇使用(yòng)伊马替尼的临床试验。已有(yǒu)服用(yòng)格列卫的妇女发生自然流产和婴儿先天性异常的上市后报告。仅在预期获益超过胎儿潜在风险时，方可(kě)在妊娠期间使用(yòng)甲磺酸伊马替尼。

如妊娠期间服用(yòng)甲磺酸伊马替尼，必须告知其对胎儿可(kě)能(néng)的危害。育龄期妇女在服用(yòng)甲磺酸伊马替尼期间应建议其同时进行高效的避孕。

高效避孕是当持续、正确使用(yòng)时失效率较低的一种节育方法（即，每年低于 1%）。

哺乳

伊马替尼和其代謝(xiè)产物(wù)能(néng)分(fēn)泌入人的乳汁中。伊马替尼和其代謝(xiè)产物(wù)在乳汁血浆中的浓度比分(fēn)别為(wèi) 0.5 和 0.9，说明代謝(xiè)物(wù)进入乳汁中的比例更高。根据伊马替尼和其代謝(xiè)产物(wù)合并浓度以及婴儿每日的乳汁的最大摄入量婴儿总體(tǐ)药物(wù)暴露很(hěn)低，仅占疗效量的约 10%。但是由于尚不知道伊马替尼低剂量对婴儿暴露的影响，因此，正在服用(yòng)本品的女性不应哺乳。已经有(yǒu)服用(yòng)伊马替尼的妇女发生自然流产和婴儿先天性异常的上市后报告。

生殖力

尚未进行接受伊马替尼的男性患者及其对男性生育力和精子生成的影响的人體(tǐ)研究。使用(yòng)伊马替尼治疗担心影响生育力的男性患者应咨询他(tā)们的医生，详见【药理(lǐ)毒理(lǐ)】。

【临床试验】

以下均為(wèi)國(guó)外研究报道。

慢性髓性白血病临床研究

对 Ph + 慢性髓性白血病急变期、加速期和经α-干扰素（INF）治疗失败的慢性期患者进行了三项开放、非对照性的 II 期临床研究。

在一项大规模、开放、对照的 III 期临床试验中，患者為(wèi)新(xīn)诊断的费城染色體(tǐ)阳性的慢性髓性白血病患者（Ph + CML）。对儿童和青少年的治疗在两项 I 期研究中进行。临床研究病例中，38-40% 患者的年龄為(wèi) ≥ 60 岁，10-12% 患者的年龄為(wèi) ≥ 70 岁。

新(xīn)诊断的慢性期：一项 III 期临床试验比较了甲磺酸伊马替尼单药治疗与干扰素α（IFN）和阿糖胞苷（Ara-C）联合治疗的疗效。治疗无效（6 个月时未达到完全血液學(xué)反应（CHR），白细胞计数增加，24 个月时未达到主要细胞遗传學(xué)反应(MCyR)），疗效丧失（完全细胞遗传學(xué)反应或主要细胞遗传學(xué)反应丧失）或对治疗严重不能(néng)耐受的患者可(kě)以由一个治疗组交叉至另一个治疗组。甲磺酸伊马替尼治疗组的患者接受本品每天 400 mg 剂量。干扰素治疗组的患者接受干扰素 5 MIU/m2/天皮下注射；同时合用(yòng) Ara-C 20 mg/m2/天皮下注射，每月 10 天。

新(xīn)诊断 CML 实验研究中的反应结果如下表（60 个月时的数据）。

：

** 数据不全，样本中仅 2 例患者

60 个月，甲磺酸伊马替尼组无进展生存率為(wèi) 83.2%，95% 置信區(qū)间為(wèi)（79，87）；对照组為(wèi) 64.1%（59，69）（p < 0.001）。甲磺酸伊马替尼组第一年疾病进展率為(wèi) 3.3%，第二年為(wèi) 7.5%，第 3、4、5 年分(fēn)别為(wèi) 4.8%、1.5% 和 0.9%。

细胞遗传學(xué)反应的程度对甲磺酸伊马替尼组患者的長(cháng)期预后有(yǒu)重要影响。治疗 12 个月时达完全细胞遗传學(xué)反应和部分(fēn)细胞遗传學(xué)反应患者中，分(fēn)别有(yǒu) 97% 和 93% 的患者在第 60 个月时仍未进展到加速期或急变期；而治疗 12 个月时未达到主要细胞遗传學(xué)反应的患者中，只有(yǒu) 81% 在第 60 个月时没有(yǒu)进展到晚期 CML(总體(tǐ)比较 p<0.001；完全细胞遗传學(xué)反应和部分(fēn)细胞遗传學(xué)反应之间的 p = 0.20)。

以 18 个月為(wèi)界，达完全细胞遗传學(xué)反应、部分(fēn)细胞遗传學(xué)反应和未达主要细胞遗传學(xué)反应的患者在 60 个月时的未进展率分(fēn)别為(wèi) 99%、90% 和 83%，完全细胞遗传學(xué)反应和部分(fēn)细胞遗传學(xué)反应在長(cháng)期预后上显示出统计學(xué)差异（p<0.001)。

分(fēn)子學(xué)监测可(kě)以提供更多(duō)的预后信息。治疗 12 个月时达完全细胞遗传學(xué)反应且 BCR-ABL 转录水平下降至少 3 log 的患者在 60 个月时保持无进展生存的可(kě)能(néng)性明显高于只达到完全细胞遗传學(xué)反应而 BCR-ABL 转录水平下降程度小(xiǎo)于 3 log 者(95% vs 89%，p = 0.068)，更高于 12 个月时未达到完全细胞遗传學(xué)反应者(70%，p<0.001)。

如果只考虑进展到加速期/急变期的可(kě)能(néng)性，则上述三类患者的无进展生存率分(fēn)别為(wèi) 100%、95% 和 88%（总體(tǐ)比较，p<0.001；CCyR 伴 MMR 与 CCyR 不伴 MMR 比较，p = 0.007）。以 18 个月為(wèi)界，达完全细胞遗传學(xué)反应伴主要分(fēn)子學(xué)反应的患者，60 个月时未进展到加速期/急变期的几率為(wèi) 100%，达完全细胞遗传學(xué)反应不伴分(fēn)子學(xué)反应者為(wèi) 98%，而未达完全细胞遗传學(xué)反应者只為(wèi) 87%（总體(tǐ)比较 p<0.001；CCyR 伴 MMR 与 CCyR 不伴 MMR 比较，p = 0.105）。

采用(yòng)经验证的 FACT-BRM 问卷评价生活质量，甲磺酸伊马替尼组所有(yǒu)方面的评分(fēn)均高于 IFN-Ara-C 组，生活质量数据表明，接受甲磺酸伊马替尼治疗的患者能(néng)够保持心情愉快。

α-干扰素治疗失败的慢性期患者：532 例干扰素治疗失败的慢性期患者接受伊马替尼起始剂量 400 mg， 每日一次的治疗。65% 的患者获得了主要细胞遗传學(xué)反应，53% 获得了完全细胞遗传學(xué)反应，95% 获得了完全血液學(xué)反应。

加速期：235 例加速期患者入组，其中 63% 患者在加速期已接受过其他(tā)治疗，235 例患者中 77 例接受伊马替尼 400 mg，每日一次；158 例接受 600 mg，每日一次）。结果 71.5% 患者获得确切的血液學(xué)反应，42% 患者获得完全血液學(xué)反应，28% 患者获得主要细胞遗传學(xué)反应（即分(fēn)裂中费城染色體(tǐ)阳性细胞减少到 ＜ 35%），20% 获得完全细胞遗传學(xué)反应。以血液學(xué)反应為(wèi)主要终点的分(fēn)析，发现 400 mg 和 600 mg 剂量组之间无明显差异，但 600 mg 剂量组的细胞遗传學(xué)反应改善更明显，其持续时间更長(cháng)。本研究中，600 mg 剂量组的至疾病进展时间明显不同。

急变期：260 例急变期患者入组，其中 95 例[37%]在进入加速期或急变期前均已接受过化疗，另 165 例[63%]此前未接受过化疗。223 例开始治疗的剂量為(wèi) 600 mg, 每日一次）。以不同的完全血液學(xué)反应作為(wèi)主要疗效进行统计，31% 的患者获得了肯定的血液學(xué)反应（未接受过治疗的患者為(wèi) 36%，接受过治疗的患者為(wèi) 22%），15% 的患者观察到主要细胞遗传學(xué)反应。在 600 mg/天患者的血液學(xué)反应比 400 mg/天的患者高（分(fēn)别為(wèi) 33% 和 16%，p = 0.0220）。未接受和接受过治疗的患者的中位生存时间分(fēn)别為(wèi) 7.7 和 4.7 个月。

一项开放性、多(duō)中心、单药治疗的Ⅱ期临床试验中，51 例新(xīn)诊断的未经治疗的慢性期 CML 儿童患者入组，使用(yòng)伊马替尼治疗剂量為(wèi) 340 mg/m2/天。伊马替尼治疗后患者病情迅速缓解，8 周后 78% 的患者获得了 CHR，3~10 个月后 65% 的患者获得完全细胞遗传學(xué)反应（CCyR），，比例与成人患者相当。

另一项 CML 慢性期（15 人）或 CML 急变期或费城染色體(tǐ)阳性的急性白血病（16 人)共 31 名儿童患者入组剂量递增的 I 期试验，这些患者既往曾接受过多(duō)次治疗，其中 45% 接受过骨髓移植，68% 接受过多(duō)种药物(wù)化疗。患者按下列剂量接受伊马替尼治疗，260 mg/m2/天、340 mg/m2/天、440 mg/m2/天和 570 mg/m2/天。在获得了细胞遗传學(xué)资料的 13 例 CML 患者中，7 例（54%）获得了完全细胞遗传學(xué)反应，4 例（31%）获得部分(fēn)细胞遗传學(xué)反应，相当于 85% 获得了主要细胞遗传學(xué)反应。

胃肠道间质瘤（GIST）的临床研究

对不能(néng)手术切除或转移的胃肠道间质肿瘤（GIST）患者进行了一项开放、随机、多(duō)國(guó)家参加的 II 期临床试验。在这项试验中，入选的 147 例患者随机接受口服伊马替尼 400 mg 或 600 mg 治疗，每日一次，最長(cháng)治疗 36 个月。平均治疗 6~12 个月（不長(cháng)于 36 个月）。这些患者的年龄在 18~83 岁之间，病理(lǐ)诊断為(wèi) C-Kit-阳性的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST），且不能(néng)手术切除和/或為(wèi)转移性。

两个剂量组人群的 反应率没有(yǒu)明显不同，随着治疗时间延長(cháng)，很(hěn)多(duō)在中期分(fēn)析时疾病稳定的患者获得了部分(fēn)反应（中位随访时间 31 个月）。至疾病反应的中位时间為(wèi) 13 周（95% C.I.:12~23），至治疗失败的中位时间為(wèi) 122 周（95% C.I.:106~147），整體(tǐ)研究是 84 周（95% C.I.:71~109）。总體(tǐ)中位生存率数据还未完成；随访 36 个月时，Kaplan-Meier 生存分(fēn)析估计生存率為(wèi) 68％。达到疾病稳定和部分(fēn)反应的患者，其生存时间无统计學(xué)差异。

两个临床试验（B2222 和 S0033 研究）中，患者接受 400 mg/天或 600 mg/天的起始剂量治疗，疾病进展时，剂量增加至 800 mg/天。总共有(yǒu) 103 例患者的剂量增加到 800 mg/天，增加剂量后，6 例患者出现了部分(fēn)反应，21 例患者出现了疾病稳定，总的临床获益率為(wèi) 26%。从目前已知的安全性资料，增加剂量到 800 mg/天似乎并没有(yǒu)影响到本品的治疗安全性。

胃肠道间质瘤（GIST）辅助治疗的临床研究

在一项有(yǒu) 713 名患者参加的多(duō)中心、双盲、安慰剂对照、随机研究（Z9001）中对格列卫的辅助治疗进行了研究。患者年龄范围 18-91 岁。原发性 GIST 完全切除术后，患者随机至下列两组之一：甲磺酸伊马替尼 400 mg/天或者相应的安慰剂对照组治疗 1 年。入组患者包括组织學(xué)诊断為(wèi)经过免疫化學(xué)证实的表达 Kit 蛋白的原发性 GIST，肿瘤最長(cháng)径 ≥ 3 cm，入组前 14 至 70 天行全切术的患者。

研究的有(yǒu)效性终点為(wèi)无复发生存期（RFS），為(wèi)随机日至复发日或任何原因死亡日期之间的时间。

伊马替尼显著延長(cháng)了 RFS，伊马替尼组患者中 75% 在第 38 个月时未发生复发，而安慰剂组為(wèi) 20 个月（95% CIs, [30-不可(kě)估计]; [14-不可(kě)估计]; （HR = 0.398[0.259~0.610]，p<0.0001））。伊马替尼组 12 个月的 RFS 明显优于安慰剂组，其 RFS 分(fēn)别為(wèi) 97.7% 和 82.3%（P<0.0001）。与安慰剂组相比，在前 12 个月期间 GIST 复发的相对风险降低 89%（HR = 0.113；95% CI：0.049~0.264）。

根据肿瘤大小(xiǎo)，有(yǒu)丝分(fēn)裂数、原发肿瘤部位等对不同复发风险的原发性切除术后的 GIST 患者进行了回顾性分(fēn)析。Z9001 试验中，713 例患者人群中，556 名患者有(yǒu)有(yǒu)丝分(fēn)裂数据。根据 NIH 及 AFIP 风险分(fēn)类所进行的亚组分(fēn)析如下表述。低复发风险的患者不能(néng)从该辅助治疗中得到临床获益。

按 NIH 和 AFIP 风险分(fēn)类标准的 Z9001 试验 RFS 分(fēn)析总结

N.E.＝不可(kě)估计

另一项开放性 III 期研究（SSG XVIII/AIO）对比了伊马替尼 400 mg/日剂量的為(wèi)期 12 个月治疗与為(wèi)期 36 个月治疗，该研究在 GIST 切除术后并存在以下任何一种情况的患者中进行：肿瘤直径 > 5 cm，高倍镜视野（HPF）下有(yǒu)丝分(fēn)裂数 > 5/50；或肿瘤直径 > 10 cm，任意有(yǒu)丝分(fēn)裂数；或任意肿瘤大小(xiǎo)，有(yǒu)丝分(fēn)裂数 > 10/50 HPF 或肿瘤破裂进入腹膜腔。共有(yǒu) 397 名患者签署了知情同意书并接受随机化（12 个月治疗组 199 名，36 个月治疗组 198 名），中位年龄為(wèi) 61 岁（范围 22-84 岁）。中位随访期為(wèi) 54 个月（从随机日期至数据截尾），从首名患者随机至截尾日期的时间总共是 83 个月。

研究的主要终点是无复发生存期（RFS），定义為(wèi)从随机日期至复发或因任何原因死亡的日期。

与 12 个月治疗组相比，36 个月治疗组的 RFS 显著延長(cháng)（总风险比（HR） = 0.46 [0.32, 0.65]，p<0.0001，超过 12 个月的 HR = 0.42 [0.28, 0.61]）。12 个月治疗组和 36 个月治疗组的 RFS 事件总数分(fēn)别為(wèi) 84 (42%)和 50 (25%)。

另外，与 12 个月治疗组相比，36 个月治疗组的总生存期（OS）显著延長(cháng)（HR = 0.45 [0.22, 0.89], p = 0.0187）。12 个月治疗组的死亡事件总数是 25 例，36 个月治疗组是 12 例。

為(wèi)期 12 个月和 36 个月的伊马替尼治疗（SSGXVIII/AIO 试验）

主要终点无复发生存期的 Kaplan-Meier 估计（ITT 群體(tǐ)）

总生存期的 Kaplan-Meier 估计（ITT 群體(tǐ)）

Ph + ALL 的临床研究

成人 Ph + ALL

对总共 48 名复发/难治性费城染色體(tǐ)阳性的急性淋巴细胞性白血病（Ph + ALL）患者进行研究（0109），其中有(yǒu) 43 名患者接受伊马替尼推荐剂量 600 mg/天。另外有(yǒu) 2 名复发/难治性 Ph + ALL 患者在一项 I 期研究中接受伊马替尼 600 mg/天。

II 期研究 43 名复发/难治性 Ph + ALL 患者和 I 期研究 2 名复发/难治性 Ph + ALL 患者中确认的和未确认的血液學(xué)和细胞遗传學(xué)反应率见下表。血液學(xué)反应的中位持续时间為(wèi) 3.4 个月，MCyR 的中位持续时间為(wèi) 2.3 个月。

伊马替尼对复发/难治性 Ph + ALL 的作用(yòng)

儿童 Ph + ALL

一项多(duō)中心、非随机化的协作组研究（I2301）中入选了高危 ALL 儿童和青年患者，高危 ALL 定义為(wèi)诱导治疗后预期 5 年无事件生存率（EFS）低于 45%。

在 Ph + ALL 患者亚组中评价伊马替尼（340 mg/m2/天）联合强化化疗的安全性和有(yǒu)效性。方案包括强化化疗和有(yǒu)适当的 HLA 匹配的家族供者的患者中 2 个化疗疗程后进行造血干细胞移植。入选了 92 名合格的 Ph + ALL 患者。中位年龄為(wèi) 9.5 岁（1 至 21 岁：1-<2 岁，2.2%；2-<12 岁，56.5%；12-<18 岁，34.8%；和 18-21 岁，6.5%）。有(yǒu) 64% 的患者為(wèi)男性；有(yǒu) 75% 的患者為(wèi)白人、有(yǒu) 9% 的患者為(wèi)亚洲人/太平洋岛民(mín)和有(yǒu) 5% 的患者為(wèi)黑人。在 5 个连续队列中，通过提前开始治疗和延長(cháng)治疗时间系统地增加伊马替尼的暴露。队列 1 接受最低强度和队列 5 接受最高强度的伊马替尼暴露。

有(yǒu) 50 名 Ph + ALL 患者被分(fēn)配至队列 5 接受伊马替尼强化疗治疗；有(yǒu) 30 名仅接受化疗和伊马替尼治疗，有(yǒu) 20 名先是接受化疗和伊马替尼治疗，接着进行造血干细胞移植，然后接受进一步的伊马替尼治疗。队列 5 中接受化疗治疗的患者从诱导后化疗第一个疗程开始直至化疗维持疗程 1 至 4 接受伊马替尼每天一次连续暴露。在维持疗程 5 至 12 期间，56 天疗程的 28 天中给予伊马替尼。行造血干细胞移植的患者在 HSCT 前接受 42 天伊马替尼治疗和在 HSCT 后接受 28 周（196 天）伊马替尼治疗。队列 5 患者中估计 4 年 EFS 為(wèi) 70%（95%CI：54，81）。数据截止时队列 5 患者中 EFS 中位随访时间為(wèi) 40.5 个月。

HES/CEL 的临床研究

在一项开放性、多(duō)中心 II 期临床研究中(B2225)，考察甲磺酸伊马替尼治疗与 ABL、Kit 或 PDGFR 蛋白酪氨酸激酶相关的、威胁生命的疾病的疗效和安全性。这项研究包括 14 例嗜酸性粒细胞过多(duō)综合征/慢性嗜酸性粒细胞白血病（HES/CEL）患者, 这些患者的年龄范围是 16 至 64 岁，接受甲磺酸伊马替尼每日 100 mg 至 1000 mg 治疗。另外在 35 篇已发表的病例报告中，报道了 162 例年龄為(wèi) 11 至 78 岁的 HES/CEL 患者，按每日 75 mg 至 800 mg 的剂量接受甲磺酸伊马替尼治疗，血液學(xué)反应率见下表。文(wén)献报道中患者的反应持续时间范围是 6 + 周至 44 个月。

HES/CEL 的反应率

MDS/MPD 的临床研究

在一项开放性、多(duō)中心 II 期临床研究中(B2225)，考察甲磺酸伊马替尼治疗与 ABL、Kit 或 PDGFR 蛋白酪氨酸激酶相关的、威胁生命的疾病的疗效和安全性。这项研究包括 5 例侵袭性系统性肥大细胞增生症（ASM）患者，这些患者接受甲磺酸伊马替尼的剂量為(wèi)每日 100 mg 至 400 mg，年龄范围是 49 至 74 岁。另外 10 篇已经发表的病例报告报道了 23 例年龄為(wèi) 26 岁至 85 岁的 ASM 患者, 接受甲磺酸伊马替尼每日 100 mg 至 400 mg 的治疗。

在已经发表的病例报告和在 II 期研究中，对 28 例 ASM 患者中的 20 例进行了细胞遗传學(xué)异常的评估。20 例患者中的 7 例有(yǒu) FIP1L1-PDGFRα 融合激酶（或 CHIC2 缺失）。有(yǒu)这种细胞遗传學(xué)异常的患者主要是男性，并且有(yǒu)与系统性肥大细胞病相关的嗜酸粒细胞增多(duō)。2 例患者在近膜區(qū)有(yǒu) Kit 突变（1 例 Phe522Cys 和 1 例 K509I），4 例患者有(yǒu) D816V c-Kit 突变（被认為(wèi)对甲磺酸伊马替尼不敏感），1 例患者同时患有(yǒu) CML。

28 例接受治疗的 ASM 患者中，8 例患者（29%）达到完全血液學(xué)反应，9 例患者（32%）达到部分(fēn)血液學(xué)反应（63% 的总反应率）。在 II 期研究中，5 例 ASM 患者接受甲磺酸伊马替尼治疗的中位时间是 13 个月（范围是 1.4~22.3 个月），在已发表的医學(xué)文(wén)献中所报道的出现反应的患者，这个中位时间在 1 个月至 30 个月以上。ASM 患者对甲磺酸伊马替尼的反应率见下表。文(wén)献中患者的反应持续时间范围是 1 个月至超过 30 个月。

ASM 的反应率

对于侵袭性小(xiǎo)的系统性肥大细胞增多(duō)症（SM），甲磺酸伊马替尼未显示有(yǒu)效。所以，不建议将甲磺酸伊马替尼用(yòng)于皮肤肥大细胞增生病、静止性系统性肥大细胞增多(duō)症（隐袭性 SM 或单纯性骨髓肥大细胞增生症），伴有(yǒu)相关的克隆性血液的非肥大细胞系疾病的 SM、肥大细胞白血病、肥大细胞肉瘤或皮肤外肥大细胞瘤。有(yǒu) D816V c-Kit 突变的患者对甲磺酸伊马替尼不敏感，不应该接受甲磺酸伊马替尼治疗。

DFSP 的临床研究

隆突性皮肤纤维肉瘤（DFSP）是一种皮肤软组织肉瘤。它的特征是染色體(tǐ) 17 和 22 易位，引起α1Ⅰ型胶原基因和 PDGF B 基因融合。

在一项开放的、多(duō)中心 II 期临床研究中(B2225)，考察甲磺酸伊马替尼治疗与 ABL、Kit 或 PDGFR 蛋白酪氨酸激酶相关的、威胁生命的疾病的疗效和安全性。这项研究入组了 12 例初始手术切除之后局部复发且进一步手术不能(néng)带来临床获益的转移性 DFSP 患者。他(tā)们接受甲磺酸伊马替尼每日 800 mg 治疗（年龄范围 23 至 75 岁）。另外在 5 篇已发表的病例报告中，报道了 6 例接受甲磺酸伊马替尼治疗的 DFSP 患者，年龄范围是 18 个月至 49 岁。

因此，共有(yǒu) 18 例 DFSP 患者接受甲磺酸伊马替尼治疗，其中 8 例是转移性疾病。在已发表的文(wén)献中，成年患者接受甲磺酸伊马替尼治疗剂量是 400 mg/日（4 个病例）或是 800 mg/日（1 个病例）。一个儿科(kē)患者接受 400 mg/m2/日，随后增加至 520 mg/m2/日。10 例患者有(yǒu) PDGF B 基因重排，5 例患者没有(yǒu)可(kě)获取的细胞遗传學(xué)数据，3 例患者有(yǒu)复杂的细胞遗传學(xué)异常。对治疗的反应见下表。

DFSP 的反应率

这 18 例患者中的 12 例或者达到完全反应（7 例患者）或者在部分(fēn)反应之后通过手术达到无疾病生存（5 例患者，包括 1 例儿童），使得总的完全反应率达到 67%。还有(yǒu) 3 例患者达到部分(fēn)反应，使得总反应率达到 83%。

在有(yǒu)转移性疾病的 8 例患者中，5 例患者出现反应（62%），其中 3 例患者為(wèi)完全反应（37%）。在 10 例有(yǒu) PDGF B 基因重排的患者中，4 例完全反应，6 例部分(fēn)反应。在 II 期研究中治疗的中位持续时间是 6.2 个月，最大持续时间是 24.3 个月，而在已发表的文(wén)献中，这种持续时间范围是 4 周至 20 月以上。

肝功能(néng)不全患者的临床研究

一项以不同程度肝功能(néng)不全患者（轻度、中度和重度）為(wèi)研究对象的试验中，平均伊马替尼暴露量（标准剂量 AUC）与肝功能(néng)正常的患者相比无增加。该研究中，500 mg 每天一次可(kě)安全用(yòng)于轻度肝功能(néng)不全患者，300 mg 每天一次对其它肝功能(néng)不全患者亦是安全的。尽管在中重度肝功能(néng)不全患者中仅采用(yòng)了 300 mg 每天一次的剂量，但是药代动力學(xué)分(fēn)析表明 400 mg 这一剂量水平同样是安全的（见【用(yòng)法用(yòng)量】，【注意事项】，【不良反应】，【药代动力學(xué)】）。

肾功能(néng)不全患者的临床研究

一项以不同程度肾功能(néng)不全患者（轻度、中度和重度）為(wèi)研究对象的试验中，平均伊马替尼暴露量（标准剂量 AUC）与肾功能(néng)正常的患者相比增加了 1.5-2 倍，与血浆 AGP- 一种与伊马替尼牢固结合的蛋白-水平的升高相符。

尚未发现伊马替尼暴露量与肾功能(néng)不全的严重程度存在相关性。在本研究中，800 mg 每日一次可(kě)安全用(yòng)于轻度肾功能(néng)不全患者，而 600 mg 每日一次对中度肾功能(néng)不全患者亦是安全的。

由于纳入试验的患者例数有(yǒu)限，目前尚未在中度肾功能(néng)不全患者中进行 800 mg 剂量水平的研究。仅有(yǒu) 2 例严重肾功能(néng)不全的患者纳入研究并接受低剂量（100 mg）治疗，未进行较高剂量的评价。

研究中未纳入正在进行血液透析的患者。文(wén)献资料表明一例正接受血液透析治疗的晚期肾病患者对 400 mg 这一剂量的耐受性很(hěn)好。

该患者的 PK 血浆暴露量落在肾功能(néng)正常的伊马替尼及其代謝(xiè)产物(wù) CGP74588 的范围内，尚未发现透析影响伊马替尼的血浆动力學(xué)。

由于伊马替尼几乎不经肾脏排泄，故严重肾功能(néng)不全及正接受透析治疗的患者可(kě)接受起始剂量為(wèi) 400 mg 的治疗。

然而，对于这些患者，仍需慎重。如果不能(néng)耐受，可(kě)减量；疗效欠佳，可(kě)增加剂量（见【用(yòng)法用(yòng)量】，【注意事项】，【药代动力學(xué)】）。

【毒理(lǐ)研究】

在经/伊马`替尼長(cháng)期治疗后，大鼠机会性^感染的发生率增加，并且猴子-體(tǐ)内通常被抑制的疟疾感染病情加重。

遗传毒性

在一项體(tǐ)外细菌（Ames test）实验、一项體(tǐ)外哺乳动物(wù)细胞分(fēn)析（小(xiǎo)鼠淋巴瘤实验）和一项體(tǐ)内大鼠微核实验中，伊马替尼均没有(yǒu)显示任何基因毒特性。在一项體(tǐ)外哺乳细胞基因碎片（clastogenicity）分(fēn)析中（中國(guó)地鼠卵巢细胞染色體(tǐ)畸变），当代謝(xiè)激活时，发现伊马替尼有(yǒu)阳性的基因毒作用(yòng)。出现在成品中的因生产过程而产生的两个中间产物(wù)在 Ames 实验显示致突变性，其中一个中间产物(wù)在小(xiǎo)鼠淋巴瘤实验中也呈阳性。

生殖毒性

一项生殖力实验中，连续 70 天给予雄性大鼠 60 mg/kg（约相当于最大临床剂量 800 mg/天），睾丸和副睾的重量减轻，同时精子的活动度降低。狗口服剂量 > 30 mg/kg 时，也观察到其精子的产生有(yǒu)轻度到中度降低。在一项雌性大鼠的生殖力研究中，交配和孕鼠的数量没有(yǒu)变化，但是在剂量 60 mg/kg 而不是 ≤ 20 mg/kg 时，植入后胎儿的死亡明显增加，同时活胎数降低。

在一项大鼠围产期的发育研究中，口服给予 45 mg/kg/天, 死胎的数量和出生后第 0 天到第 4 天之间死亡的数量增加。F1 代仔鼠给予同样的剂量，从出生到终点解剖，平均體(tǐ)重降低。F1 代的生殖力没有(yǒu)受到影响，但注意到 45 mg/kg/天剂量组吸收的数量增加， 同时能(néng)够生育的胎儿的数量降低。母代动物(wù)给予 45 mg/kg/天，F1 代给予 15 mg/kg/天（临床最大剂量 800 mg 的 1/4），是没有(yǒu)毒性作用(yòng)的剂量水平。

在器官形成期给予大鼠伊马替尼 ≥ 100 mg/kg 有(yǒu)致畸作用(yòng)，该剂量约相当于临床最大剂量 800 mg/天的 1.5 倍。致畸作用(yòng)包括露脑和脑膨出，以及缺失/缺损额骨和/或缺失顶骨。在 ≤ 30 mg/kg 组没有(yǒu)观察到上述作用(yòng)。

大鼠实验表明伊马替尼具有(yǒu)胚胎毒性和致畸作用(yòng)。虽然在高剂量雄性大鼠中观察到睾丸和附睾的重量减轻以及活动精子的数量减少，但在临床前生育力和早期胚胎发育研究中，生育力未受影响。在临床前对大鼠的出生前、后研究中，F1 代仔鼠生育力也未受格列卫的影响。

观察幼鼠生長(cháng)发育的毒理(lǐ)學(xué)研究中未观察到新(xīn)的靶器官受损（产后 10-70 天）。其他(tā)幼年动物(wù)毒理(lǐ)學(xué)研究中，在使用(yòng)平均儿科(kē)暴露剂量约 0.3-2 倍时，观察到本品对生長(cháng)及阴道张开和包皮分(fēn)离延迟的一过性效应。同时，在平均儿科(kē)暴露剂量约 2 倍时，观察到幼年动物(wù)（断奶阶段）死亡。以上儿科(kē)最高推荐剂量均為(wèi) 340 mg/m2 。

致癌性

在為(wèi)期 2 年的大鼠致癌性研究中，伊马替尼给药方案為(wèi) 15、30 和 60 mg/kg/天，结果 60 mg/kg/天组的雄性大鼠和 ≥ 30 mg/kg/天组的雌性大鼠的寿命显著缩短，显示有(yǒu)明显统计學(xué)意义。死亡大鼠的组织病理(lǐ)學(xué)结果表明心肌病（雄性和雌性）、慢性进展性肾病（雌性）和包皮腺乳头状瘤是主要的死因。出现肿瘤变化的靶器官有(yǒu)肾脏、膀胱、尿道、包皮腺和阴蒂腺、小(xiǎo)肠、甲状旁腺、肾上腺和胃部无腺體(tǐ)區(qū)。伴有(yǒu)肿瘤损害的靶器官中未观察到毒性效应水平（非观测级毒性反应，no observed effect levels，NOEL）的剂量為(wèi)：肾脏、膀胱、尿道、小(xiǎo)肠、甲状旁腺、肾上腺和胃部无腺體(tǐ)區(qū) 30 mg/kg/天，包皮腺和阴蒂腺 15 mg/kg/天。

包皮腺/阴蒂腺的/乳头状瘤/癌瘤的发生率在 30 和 60 mg/kg/天剂量水平时较明显，相当于人每日暴露量 400 mg/天或 800 mg/天剂量水平的 0.5~4 或 0.3~2.4 倍（根据 AUC 评价），而 340 mg/m2 的剂量水平则相当于儿童（根据 AUC 评价）每日暴露量的 0.4~3.0 倍。60 mg/kg/天剂量水平时，肾脏腺瘤/癌瘤、膀胱和尿道乳头状瘤、小(xiǎo)肠腺癌、甲状旁腺腺瘤、肾上腺的良性和恶性髓质肿瘤以及无腺體(tǐ)胃部乳头状瘤/癌瘤易发生。

以上大鼠致癌性研究结果与人类的关联性目前不详。来自于临床试验和自发性不良事件报告的安全性数据分(fēn)析尚未证明接受伊马替尼治疗的患者的恶性肿瘤发病率高于普通人群。

早期临床前试验中尚未证实心血管系统、胰腺、内分(fēn)泌器官和牙齿的非肿瘤损害。在某些动物(wù)中，引起心功能(néng)不全的最重要體(tǐ)征包括心肌肥厚和心脏扩大。

【药理(lǐ)作用(yòng)】

作用(yòng)/机制

伊`马替尼是一种小(xiǎo)分(fēn)子蛋白酪^氨酸激酶抑制剂，可(kě)有(yǒu)效抑制 BCR-ABL 酪-氨酸激酶（TK）以及下述几个 TK 受體(tǐ)的活性：Kit、通过 c-Kit 原癌基因编码的干细胞因子（SCF）受體(tǐ)、盘状结构域受體(tǐ)（DDR1 和 DDR2）、集落刺激因子受體(tǐ)（CSF-1R）和血小(xiǎo)板衍生生長(cháng)因子受體(tǐ)α和β（PDGFR-α和 PDGFR-β）。伊马替尼还可(kě)以抑制这些受體(tǐ)激酶激活后介导的细胞行為(wèi)。

伊马替尼在體(tǐ)内外均可(kě)在细胞水平上抑制 BCR-ABL 酪氨酸激酶，能(néng)选择性抑制 BCR-ABL 阳性细胞系细胞、费城染色體(tǐ)阳性（Ph + ）的慢性髓性白血病（CML）和急性淋巴细胞白血病患者的新(xīn)鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。

此外，伊马替尼还可(kě)抑制血小(xiǎo)板衍化生長(cháng)因子（PDGF）受體(tǐ)、干细胞因子（SCF），c-Kit 受體(tǐ)的酪氨酸激酶，从而抑制由 PDGF 和干细胞因子介导的细胞行為(wèi)。

胃肠道间质肿瘤（GIST）细胞表达活性 Kit 突变，體(tǐ)外实验显示伊马替尼抑制 GIST 细胞的增殖并诱导其凋亡。

有(yǒu)极少在临床产生耐药的报道，关于伊马替尼耐药的发生，初始耐药（从开始治疗即无效）和继发耐药的區(qū)别是在整个伊马替尼的暴露进程中显示无效，BCR-ABL 酪氨酸激酶，在疾病进程中增加，即為(wèi)产生耐药的分(fēn)子机制。

已观察到在服药剂量过低或未规律服药的患者中可(kě)发生耐药。因此，治疗应尽早开始，同时剂量应严格按要求服用(yòng)。

【药代动力學(xué)】

伊马/替尼`的药代动力學(xué)是在 25~1000 mg 剂量范围，在^单剂量和达稳态后评价的。

伊-马替尼剂量在 25~1000 mg 范围内，其平均曲線(xiàn)下面积（AUC）的增加与剂量存在比例性关系。重复给药的药物(wù)累积量在达稳态时為(wèi) 1.5~2.5 倍。

吸收

伊马替尼的平均绝对生物(wù)利用(yòng)度為(wèi) 98%，口服后血浆伊马替尼 AUC 的变异系数波动在 40%~60% 之间。与空腹时比较，高脂饮食后本药吸收率轻微降低（Cmax 减少 11%，tmax 延后 1.5 小(xiǎo)时），AUC 略减少（7.4%）。

分(fēn)布

约 95% 与血浆蛋白结合，绝大多(duō)数是与白蛋白结合，少部分(fēn)与α-酸性糖蛋白结合，只有(yǒu)极少部分(fēn)与脂蛋白结合。整个机體(tǐ)内的总體(tǐ)分(fēn)布浓度较高，分(fēn)布容积為(wèi) 4.9L/kg 體(tǐ)重，但红细胞内分(fēn)布比率较低。體(tǐ)内组织中有(yǒu)关药物(wù)分(fēn)布情况仅来源于临床前的资料。肾上腺和性腺中摄取水平高，中枢神经系统中摄取水平低。

代謝(xiè)

人體(tǐ)内主要循环代謝(xiè)产物(wù)是 N-去甲基哌嗪衍生物(wù)，在體(tǐ)外其药效与原药相似。该代謝(xiè)物(wù)的血浆 AUC 是原药甲磺酸伊马替尼 AUC 的 16%。伊马替尼是 CYP3A4 的底物(wù)，又(yòu)是 CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9 和 CYP2C19 的抑制剂，因此，可(kě)影响合用(yòng)药物(wù)的代謝(xiè)。（见【药物(wù)相互作用(yòng)】）。

消除

伊马替尼的消除半衰期為(wèi) 18 小(xiǎo)时，其活性代謝(xiè)产物(wù)半衰期為(wèi) 40 小(xiǎo)时，7 天内约可(kě)排泄所给药物(wù)剂量的 81%，其中从粪便中排泄 68%，尿中排泄 13%。约 25% 為(wèi)原药（尿中 5%，大便中 20%），其余為(wèi)代謝(xiè)产物(wù)，在粪便和尿中活性代謝(xiè)产物(wù)和原药的比例相似。

特殊患者群的药代动力學(xué)

成人群體(tǐ)药代动力學(xué)研究表明，性别对药代动力學(xué)无影响，體(tǐ)重的影响也可(kě)略而不计。

给予同样的剂量（400 mg/天），GIST 患者其稳态时的药物(wù)暴露量是 CML 患者的 1.5 倍。依据初步的 GIST 患者的群體(tǐ)药代动力學(xué)研究，伊马替尼的药代动力學(xué)有(yǒu) 3 项指标的变化（白蛋白、WBC 和胆红素）在统计學(xué)上有(yǒu)显著性影响。低白蛋白水平降低清除，正如较高的 WBC 水平。但是这些影响并不足以断定剂量需要调整。

儿童用(yòng)药

儿童和青少年 260 mg/m2 和 340 mg/m2 的使用(yòng)剂量会产生同样的药物(wù)暴露，分(fēn)别相当于成人的 400 mg 和 600 mg。以 340 mg/m2/天的剂量经每日一次重复给药后，第 8 天和第 1 天的 AUC(0-24)比揭示出有(yǒu) 1.7 倍的药物(wù)蓄积。

老年用(yòng)药

据报道在一项超过 65 岁的患者大于 20% 的临床研究结果，年龄对药代动力學(xué)没有(yǒu)明显的影响。

器官功能(néng)不全

伊马替尼及其代謝(xiè)产物(wù)几乎不通过肾脏排泄。轻中度肾功能(néng)不全患者的血浆暴露量略高于肾功能(néng)正常的患者，增加约 1.5~2 倍，与血浆 AGP 水平增加 1.5 倍相符，AGP 可(kě)与伊马替尼牢固结合。由于伊马替尼几乎不经肾脏排泄，故肾功能(néng)不全和肾功能(néng)正常患者的伊马替尼原药清除率大概相似（见【用(yòng)法用(yòng)量】，【注意事项】）。

尽管药代动力學(xué)结果显示有(yǒu)个體(tǐ)差异，但与肝功能(néng)正常的患者相比，伴有(yǒu)不同程度肝功能(néng)不全的患者对伊马替尼的平均暴露量未见增加（见【用(yòng)法用(yòng)量】，【注意事项】，【不良反应】）。

【化學(xué)成份】

化學(xué)名称：4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐

化學(xué)结构式：

分(fēn)子式：C29H31N7O·CH4SO3

分(fēn)子量：589.7

【是否OTC】

否

【核准日期】

2006 年 10 月 27 日

【修改日期】

2017 年 11 月 14 日