【药品名称】

通用(yòng)名称: 注射用(yòng)盐酸伊达比星

英文(wén)名称: Zavedos (Idarubicin Hydrochloride for Injection)

商(shāng)品名称: 善唯达

【成份】

本品主要成份為(wèi)盐酸伊达比星

化學(xué)名称：（7 S，9 S）－9－乙酰基－7，8，9，10－四氢－6，7，9，11－四羟－7－O－（2，3，6－三脱氧－3－氨基－α－L－来苏－己－吡喃糖）－5，12－骈四苯盐酸盐

化學(xué)结构式：

分(fēn)子式：C26H27NO9·HCl

分(fēn)子量：533.97

辅料名称：乳糖

【适应症】

本品為(wèi)一抗有(yǒu)丝分(fēn)裂和细胞毒制剂。用(yòng)于成人急性非淋巴细胞性白血病(ANLL)的一線(xiàn)治疗，以及复发和难治患者的诱导缓解治疗。作為(wèi)二線(xiàn)治疗药物(wù)用(yòng)于成人和儿童的急性淋巴细胞性白血病(ALL)。

【用(yòng)法用(yòng)量】

急性非淋巴细胞性白血病(ANLL)

在成人急性非淋巴细胞性白血病，与阿糖胞苷联合用(yòng)药时的推荐剂量為(wèi)按體(tǐ)表面积计算每天静脉注入 12 mg/m2，连续使用(yòng)三天。另一种单独和联合用(yòng)药的用(yòng)法，推荐剂量為(wèi)按體(tǐ)表面积计算每天静脉注射 8 mg/m2，连续使用(yòng)五天。

*急性淋巴细胞性白血病(ALL) *

作為(wèi)单独用(yòng)药，成人急性淋巴细胞性白血病的推荐剂量為(wèi)按體(tǐ)表面积计算每天静脉注入 12 mg/m2，连续使用(yòng)三天；儿童 10 mg/m2,连续使用(yòng)三天。

然而，所有(yǒu)的给药方案均应考虑到病人的血象，以及在联合用(yòng)药期间其他(tā)细胞毒药物(wù)的使用(yòng)剂量而调整给药剂量。通常，按體(tǐ)表面积计算剂量。

本品仅用(yòng)于静脉注射

建议在检查针头确实在静脉内后，溶解后的注射用(yòng)盐酸伊达比星经过滴注生理(lǐ)盐水的通畅的输注管与生理(lǐ)盐水一起在 5-10 分(fēn)钟内注入静脉内。这样可(kě)减少血栓形成的危险和药物(wù)外溢后引起的严重的蜂窝组织炎及坏死。小(xiǎo)静脉注射或在同一静脉内反复注射可(kě)能(néng)造成静脉硬化。

使用(yòng)介绍

瓶内药物(wù)处于负压状态下，从而在溶液配制时可(kě)减少气雾形成。当针头插入后应特别小(xiǎo)心。在配制药液时必须避免吸入任何气雾。

将注射用(yòng)粉针溶于注射用(yòng)水以制备注射剂，5 ml 溶剂溶解 5 mg 样品，10 ml 溶剂溶解 10 mg 样品。

【禁忌】

• 对伊达比星或其辅料、其他(tā)蒽环类或蒽二酮类药物(wù)过敏

• 严重肝功能(néng)损害

• 严重肾功能(néng)损害

• 严重心肌病

• 近期发生过心肌梗塞

• 严重心律失常

• 持续的骨髓抑制

• 曾以伊达比星和/或其他(tā)蒽环类和蒽二酮类药物(wù)最大累积剂量治疗

• 治疗期间应停止哺乳

【注意事项】

一般

伊达比星必须在有(yǒu)使用(yòng)细胞毒药物(wù)经验的医生指导下使用(yòng)。

这可(kě)使疾病和/或其严重并发症（如出血, 暴发性感染）得到及时有(yǒu)效的治疗。伊达比星治疗开始前, 患者应已从之前的细胞毒药物(wù)治疗的急性毒性反应(如口腔炎、中性粒细胞减少、血小(xiǎo)板减少、全身性感染)中恢复。

心功能(néng)

使用(yòng)蒽环类药物(wù)有(yǒu)发生心脏毒性的风险, 表现為(wèi)早期（即急性）或晚期（即迟发）事件。

早期（即急性）事件伊达比星的早期心脏毒性主要包括窦性心动过速和/或心電(diàn)图(ECG)异常，如非特异性 ST-T 波改变；快速性心律失常，包括室性早博和室性心动过速、心动过缓、以及房室和束支传导阻滞都有(yǒu)报道。这些不良事件通常对后续的迟发性心脏毒性的发生并无预示作用(yòng)，很(hěn)少有(yǒu)临床意义，而且通常无需為(wèi)此停止伊达比星的治疗。

晚期（即迟发）事件迟发性心脏毒性通常在治疗后期或在治疗结束后 2 至 3 个月内发生，但也有(yǒu)报道在治疗结束后数月到数年出现的迟发性事件。迟发性心肌病可(kě)表现為(wèi)左心室射血分(fēn)数(LVEF)降低和/或充血性心力衰竭(CHF)的症状和體(tǐ)征，如呼吸困难、肺水肿、坠积性水肿、心脏肥大、肝脏肿大、少尿、腹水、胸腔积液和奔马律。也有(yǒu)亚急性症状，如心包炎/心肌炎的报道。蒽环类药物(wù)引起的最严重的心肌病為(wèi)危及生命的充血性心力衰竭，表现為(wèi)累积性的剂量限制性毒性。

尚未规定静脉注射或口服伊达比星的累积剂量上限。但据报道，接受静脉注射剂量累积达 150-290 mg/m2的患者中有(yǒu) 5% 发生与伊达比星相关的心肌病。现有(yǒu)的数据显示，口服伊达比星总累积剂量可(kě)达 400 mg/m2，提示其导致心脏毒性的可(kě)能(néng)性较小(xiǎo)。

在使用(yòng)伊达比星治疗前，需要进行心脏功能(néng)的评估，而且在整个治疗期间需要监测心脏功能(néng)，以尽可(kě)能(néng)地减少发生严重心脏功能(néng)损害的风险。在治疗期间定期监测左室射血分(fēn)数(LVEF)，一旦出现心脏功能(néng)损害的表现应马上停用(yòng)伊达比星，可(kě)减小(xiǎo)心脏毒性发生的风险。可(kě)以运用(yòng) MUGA 扫描（多(duō)门核素血管造影术）或者超声心动图（ECHO）对心脏功能(néng)进行反复的量化评估（对 LVEF 的评估）。推荐在基線(xiàn)的时候进行心電(diàn)图、MUGA 扫描或者 ECHO 检查，这尤其适合于那些具有(yǒu)高危风险因素的患者。应反复进行 MUGA 扫描或 ECHO 检查以评估左室射血分(fēn)数，尤其是在使用(yòng)高累积剂量蒽环类药物(wù)时。整个随访期间用(yòng)于评估的技术要保持一致。

发生心脏毒性的危险因素包括活动性或非活动性的心血管疾病、目前或既往接受过纵膈/心脏周围區(qū)域的放射治疗，之前用(yòng)过其他(tā)蒽环类药物(wù)或者蒽二酮药物(wù)、同时使用(yòng)其他(tā)抑制心肌收缩功能(néng)的药物(wù)或者具有(yǒu)心脏毒性的药物(wù)（例如曲妥珠单抗）。除非患者的心功能(néng)得到严密的监测，否则蒽环类药物(wù)包括伊达比星不能(néng)与其他(tā)具有(yǒu)心脏毒性的药物(wù)同时使用(yòng)（参见【药物(wù)相互作用(yòng)】）。患者在停止使用(yòng)其他(tā)具有(yǒu)心脏毒性的药物(wù)（特别是具有(yǒu)長(cháng)半衰期的药物(wù)例如曲妥珠单抗）之后接受蒽环类药物(wù)，也可(kě)能(néng)会增加发生心脏毒性的风险。

已报告的曲妥珠单抗半衰期约為(wèi) 28-38 天并且在血循环中可(kě)以持续至 27 周。所以，如果可(kě)能(néng)，医师应该在停用(yòng)曲妥珠单抗之后的 27 周内避免使用(yòng)以蒽环类药物(wù)為(wèi)基础的治疗。但是，如果要在这段时间内使用(yòng)蒽环类药物(wù)，须密切监测心脏功能(néng)。对接受高累积剂量伊达比星及具有(yǒu)高危风险的患者应进行严格的心脏功能(néng)的监测。然而无论是否存在心脏毒性危险因素，在累积剂量较低时仍有(yǒu)可(kě)能(néng)发生心脏毒性。

婴儿和儿童似乎对伊达比星诱发的心脏毒性更加易感，必须長(cháng)期进行定期的心脏功能(néng)评估。

伊达比星和其他(tā)蒽环类或蒽二酮类药物(wù)的毒性作用(yòng)可(kě)能(néng)具有(yǒu)累积性。

血液毒性

伊达比星是强烈的骨髓抑制剂。所有(yǒu)患者使用(yòng)治疗剂量的本品都会出现严重的骨髓抑制。

使用(yòng)伊达比星前及每个周期中都应进行血液學(xué)检查，包括白细胞（WBC）计数。剂量依赖性的、可(kě)逆的白细胞减少和/或粒细胞减少（中性粒细胞减少為(wèi)主）是伊达比星主要的血液學(xué)毒性，并且是伊达比星最常见的急性剂量限制性毒性。白细胞减少或中性粒细胞减少通常很(hěn)严重，血小(xiǎo)板减少和贫血也有(yǒu)可(kě)能(néng)发生。中性粒细胞和血小(xiǎo)板计数一般在用(yòng)药后的 10 至 14 天达到最低点，但大部分(fēn)患者的细胞计数会在第 3 周内恢复至正常范围。严重骨髓抑制的临床表现包括发热、感染、脓毒血症/败血症、感染性休克、出血、组织缺氧、甚至死亡。若发生发热性中性粒细胞减少，建议静脉给予抗生素治疗。

继发性白血病

有(yǒu)报道在使用(yòng)蒽环类药物(wù)包括伊达比星的患者中出现了继发性白血病，可(kě)伴或不伴白血病前期症状。下列情况下出现继发性白血病更為(wèi)常见：当与作用(yòng)机制為(wèi)破坏 DNA 结构的抗癌药物(wù)联合使用(yòng)时，或患者既往多(duō)次使用(yòng)细胞毒药物(wù)时，或者蒽环类药物(wù)治疗剂量加量时。此类白血病的潜伏期通常為(wèi) 1～3 年。

胃肠道

伊达比星会引起呕吐反应。粘膜炎（主要是口腔炎，食管炎少见）通常会发生在给药后的早期，如果情况严重，数天后可(kě)能(néng)会进展為(wèi)粘膜溃疡。绝大多(duō)数患者在给药后的第三周得以恢复。

有(yǒu)时，对于患急性白血病或其他(tā)疾病或接受已知会引起胃肠道并发症药物(wù)的患者口服伊达比星，偶尔会发生严重的胃肠道不良反应(如穿孔或出血)。对于有(yǒu)出血和/或穿孔高风险的活动性胃肠道疾病患者，医生必须权衡口服伊达比星的益处与风险。

肝功能(néng)和/或肾功能(néng)

因為(wèi)肝和/或肾功能(néng)损害会影响伊达比星的代謝(xiè)，所以在临床治疗前及治疗过程中应常规进行肝肾功能(néng)的实验室检查（使用(yòng)血清胆红素和血清肌酐作為(wèi)指标）。在一些 III 期临床试验中规定如果血清胆红素和/或肌酐水平超过 2.0 mg/100 ml，则禁止使用(yòng)伊达比星治疗。如果胆红素水平范围在 1.2 到 2.0 mg/100 ml，其他(tā)蒽环类药物(wù)通常会减少 50% 的剂量。

注射部位的影响

小(xiǎo)静脉注射或者反复注射同一静脉可(kě)能(néng)造成静脉硬化，按照推荐的给药流程操作可(kě)以尽可(kě)能(néng)的减少注射部位静脉炎/血栓性静脉炎的发生。

药物(wù)外渗

伊达比星静脉注射时发生外渗会导致局部疼痛、严重组织损伤（发疱、严重的蜂窝组织炎）和坏死。注射时一旦发生药液外渗的症状和體(tǐ)征，应立即停止注射。

在外渗的情况下，右丙亚胺可(kě)用(yòng)于防止或减少组织损伤。

肿瘤溶解综合征

使用(yòng)伊达比星可(kě)能(néng)会导致高尿酸血症，其原因是伴随药物(wù)诱导的肿瘤细胞的迅速崩解而产生过度的嘌呤分(fēn)解代謝(xiè)(肿瘤溶解综合征)。因此在初始治疗开始后需要监测血尿酸、钾、磷酸钙、肌酐等情况。水化、碱化尿液、预防性使用(yòng)别嘌呤醇防止高尿酸血症的出现，从而尽可(kě)能(néng)的减少肿瘤溶解综合症的发生。

免疫抑制效应/感染易感性增加

对于接受化疗药物(wù)包括伊达比星而导致免疫妥协的患者接种活疫苗或者减毒活疫苗可(kě)能(néng)会产生严重甚至致命的感染。正在接受伊达比星治疗的患者应当避免接种活疫苗。可(kě)以接种死疫苗或者灭活疫苗，但是对这些疫苗的免疫应答(dá)可(kě)能(néng)会降低。

生殖系统

建议接受伊达比星治疗的男性患者在治疗期间采取有(yǒu)效的避孕措施；如适当和可(kě)能(néng)，可(kě)咨询相关机构保存精子，因為(wèi)治疗可(kě)能(néng)会导致不可(kě)逆的生育功能(néng)损伤（参见【孕妇及哺乳期妇女用(yòng)药】）。

其他(tā)

已有(yǒu)报道和其他(tā)细胞毒药物(wù)一样，使用(yòng)伊达比星的患者有(yǒu)发生血栓性静脉炎、血栓栓塞，包括肺栓塞的情况。本品给药后 1 到 2 天内可(kě)使尿液呈红色，应告知患者这一点。

关于某些成分(fēn)的重要信息

本品含有(yǒu)乳糖。具有(yǒu)罕见遗传问题的患者，如半乳糖不耐受、缺少 Lapp 乳糖酶或葡萄糖-半乳糖吸收不良，不应使用(yòng)此药。

对驾驶和使用(yòng)机器能(néng)力的影响

未系统研究过伊达比星对驾車(chē)和操作机器能(néng)力的影响。

*丢弃和其他(tā)处理(lǐ)药品的特殊注意事项 *

我们推荐以下的安全措施用(yòng)于所有(yǒu)细胞毒制剂：

• 操作人员必须受过药物(wù)配制及操作的良好技术训练。

• 怀孕的工作人员应避免接触本品。

• 操作者应穿戴防护服装，包括护目镜，工作袍及一次性手套和面罩。

• 药物(wù)配制应在指定區(qū)域进行(在垂直层流系统下更佳)，工作台表面应铺塑料涂层的吸水纸。

• 所有(yǒu)用(yòng)于药物(wù)配制、注射或清洗的材料包括手套等，用(yòng)后应置于标有(yǒu)“高度危险”废弃袋内高温焚烧。

• 如不慎与皮肤或眼睛接触，应立即用(yòng)大量清水和肥皂，或含重碳酸钠的溶液冲洗，并向医生咨询。

• 药液渗出或漏出，应用(yòng) 1% 次氯酸钠溶液处理(lǐ)，然后用(yòng)水冲洗。

• 所有(yǒu)的清洗材料均应按上法处理(lǐ)。

配伍禁忌：

注射用(yòng)盐酸伊达比星不可(kě)与肝素混合，因会产生沉淀。本品亦不得与其他(tā)药物(wù)混合。

本品应避免与碱性溶液長(cháng)期接触，以免引起药品降解。

【孕妇及哺乳期妇女用(yòng)药】

生育力损害伊达比星可(kě)引起人类精子染色體(tǐ)的损伤。因此接受伊达比星治疗的男性在治疗后 3 个月内应采取有(yǒu)效的避孕措施（参见【注意事项】）。

妊娠
體(tǐ)外和體(tǐ)内的研究已经证实伊达比星具有(yǒu)潜在的胚胎毒性。但是没有(yǒu)对孕妇进行过充分(fēn)的、严格对照的研究。育龄妇女应被告知采取避孕措施。只有(yǒu)当权衡潜在益处大于对胎儿的潜在风险时，才能(néng)在怀孕期间采用(yòng)伊达比星治疗。且须将药物(wù)对胎儿的潜在危害告知患者。

如适当和可(kě)能(néng)，应建议在完成治疗后有(yǒu)生育意愿的患者首先进行遗传咨询。

哺乳
尚不清楚伊达比星及其代謝(xiè)物(wù)是否经乳汁分(fēn)泌。建议用(yòng)本品化疗的母亲避免哺乳。

【毒理(lǐ)研究】

遗传/毒性和致癌性

伊达比星`未进行長(cháng)期致癌性试验。伊达比星和相关化合物(wù)在试验中（包括细菌系统、培养的哺乳动物(wù)细胞系统和雌性大鼠）已显示出具有(yǒu)致突变性和致癌性。

生殖毒性

雄性犬每周 3 次^给予伊达比星 1.8 mg/m2/天（按 mg/m2折算大约為(wèi)每周人用(yòng)剂量的 1/7）或人用(yòng)剂量的 3 倍，共给药 13 周，观察到睾丸萎缩、精子发生和精子成熟的抑制，表现為(wèi)少或无成熟精子，这些作用(yòng)在恢复期 8 周后不容易恢复。

伊达比星在大鼠剂量為(wèi) 1.2 mg/m2/天或人用(yòng)剂量的 1/10 时具有(yǒu)胚胎毒性和致畸性，此时未出现母體(tǐ)毒性。伊达比星在兔剂量為(wèi) 2.4 mg/m2/天或人用(yòng)剂量的 2/10 时具有(yǒu)胚胎毒性，但无致畸性，此时具有(yǒu)母體(tǐ)毒性。文(wén)献报道伊达比星于妊娠中期给药通过母體(tǐ)暴露具有(yǒu)胚胎致死性。

【药理(lǐ)作用(yòng)】

伊达/比星是一种 DNA 嵌入剂，作用(yòng)`于拓扑异构酶 II，抑制核酸合成。

蒽环结构 4 位的改变使该化合物(wù)具有(yǒu)高亲脂性，与阿霉素和柔红霉素相比提高了细胞对药物(wù)的摄入。

与柔红霉素相比，伊达比星具有(yǒu)更高的活^性，静脉或经口给药对鼠白血病和淋巴瘤均有(yǒu)效。

體(tǐ)外试验表明，与阿霉素和柔红霉素相比，人和鼠的蒽环类耐药细胞对伊达比星显示出较低程度的交叉耐药性。动物(wù)心脏毒性试验提示伊达比星比阿霉素和柔红霉素具有(yǒu)更高的治疗指数。其主要代謝(xiè)产物(wù)伊达比星醇在體(tǐ)内和體(tǐ)外试验中均显示出抗肿瘤活性。在大鼠中，在相同剂量下伊达比星醇的心脏毒性低于伊达比星。

【药代动力學(xué)】

肝肾/功能(néng)正常的患者静脉给`药后伊达比星从體(tǐ)循环中清除，其终末血浆半衰期在 11-25 小(xiǎo)时之间。大部分(fēn)药物(wù)经代謝(xiè)生成活性代謝(xiè)产物(wù)伊达比星醇，而该代謝(xiè)产物(wù)的清除更慢，血浆半衰期在 41-69 小(xiǎo)时之间。绝大^部分(fēn)药物(wù)是以伊达比星醇的形式经胆汁和尿液排出體(tǐ)外。

在白血病人體(tǐ)内进行的细胞内药物(wù)浓度(有(yǒu)核血细胞和骨髓细胞)的研究表明，注射本品几分(fēn)钟后，伊达比星即达到细胞浓度峰值。伊达比星和伊达比星醇在有(yǒu)核血细胞和骨髓细胞中的浓度比在血浆中的浓度高一百倍以上。

伊达比星和伊达比星醇在血浆和细胞中的消除速率相当，其终末半衰期约 15 小(xiǎo)时。伊达比星醇的终末半衰期大约是 72 小(xiǎo)时。

儿童患者

7 例儿童患者接受静脉注射伊达比星（剂量范围从 15 到 40 mg/m2），治疗 3 天后的药代动力學(xué)测量显示伊达比星的平均半衰期為(wèi) 8.5 小(xiǎo)时（范围：3.6-26.4 小(xiǎo)时）。活性代謝(xiè)物(wù)伊达比星醇，在 3 天治疗累积，表现出平均半衰期為(wèi) 43.7 小(xiǎo)时（范围：27.8-131 小(xiǎo)时）。在另一项研究中，15 例儿童患者口服伊达比星(剂量范围从 30 到 50 mg/m2)，治疗 3 天后的药代动力學(xué)测量，伊达比星的最大血浆浓度為(wèi) 10.6 ng/mL（在 40 mg/m2剂量下，范围 2.7-16.7 ng/mL）。伊达比星的平均终末半衰期為(wèi) 9.2 小(xiǎo)时（范围：6.4-25.5 小(xiǎo)时）。3 天的治疗期间出现伊达比星醇的显著累积。儿科(kē)患者中，静脉注射观察到的伊达比星终末半衰期值与口服观察到的相似。

口服伊达比星的 Cmax 在儿童与成人中相似，所以二者的吸收动力學(xué)似乎并无差异。

在口服和静脉注射伊达比星后，儿童和成人中消除半衰期值不同。

已报告伊达比星在成人中的总清除率值高于报道儿童患者，30-107.9L/h/m2比 18-33 L/h/m2。虽然伊达比星在成人和儿童體(tǐ)中大量分(fēn)布，这表明大部分(fēn)的药物(wù)附于组织，但儿童与成人相比，较小(xiǎo)的表观分(fēn)布容积不能(néng)完全解释较短的消除半衰期和较低的总清除率。

【是否OTC】

否

【核准日期】

2006-11-29

【修改日期】

2018 年 11 月 14 日