**警告**： **致命性输液反应,严重的皮肤粘膜反应,乙型肝炎病毒再激活和进行性多(duō)灶性白质脑病。** **输液反应** 注射美罗华可(kě)能(néng)导致严重的输液反应,包括致命性反应。注射美罗华后24小(xiǎo)时内曾发生死亡事件。大约80%的致命性输液反应与首次输注有(yǒu)关。应对患者进行密切监测。发生严重反应者应停止美罗华输液并对3或4级的输液反应提供药物(wù)治疗(请参阅【注意事项】和【不良反应】) **严重的皮肤反应** 接受美罗华治疗的患者可(kě)能(néng)发生严重,包括致命性皮肤反应(请参阅【注意事项】和【不良反应】) **乙型肝炎病毒(HBV）再激活** 接受美罗华治疗的患者可(kě)能(néng)发生乙型肝炎病毒再激活,在某些情况下导致暴发性肝炎,肝衰竭和死亡。治疗开始前应对患者进行乙肝病毒的筛选,治疗期间和治疗后进行监测。当出现乙型肝炎病毒再激活时应停止美罗华及伴随药物(wù)的治疗(请参阅【注意事项】 ) **进行性多(duō)灶性白质脑病(PML)** 在接受美罗华治疗的患者中可(kě)能(néng)发生致命性PML(请参阅【注意事项】和【不良反应】) 17

【药品名称】

通用(yòng)名称: 利妥昔单抗注射液

英文(wén)名称: MabThera (Rituximab Injection)

商(shāng)品名称: 美罗华

【成份】

本品主要活性成分(fēn)為(wèi)重组利妥昔单抗

辅料包括枸橼酸钠，聚山(shān)梨醇酯 80，氯化钠和注射用(yòng)水。

【适应症】

本品适用(yòng)于:
非霍奇金淋巴瘤:
先前未经治疗的 CD20 阳性 III-IV 期滤泡性非霍奇金淋巴瘤患者，应与化疗联合使用(yòng)。
初治滤泡性淋巴瘤患者经美罗华联合化疗后达完全或部分(fēn)缓解后的单药维持治疗。
复发或化疗耐药的滤泡性淋巴瘤。
CD20 阳性弥漫大 B 细胞性非霍奇金淋巴瘤(DLBCL)应与标准 CHOP 化疗(环磷酰胺、阿霉素、長(cháng)春新(xīn)碱、强的松)8 个周期联合治疗。
慢性淋巴细胞白血病：
与氟达拉滨和环磷酰胺(FC)联合治疗先前未经治疗或复发性/难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者。

【用(yòng)法用(yòng)量】

用(yòng)法和使用(yòng)说明
每次滴注美罗华前应预先使用(yòng)解热镇痛药(例如扑热息痛/对乙酰氨基酚和抗组胺药(例如苯海拉明)。
还应该预先使用(yòng)糖皮质激素,尤其如果所使用(yòng)的治疗方案不包括皮质激素,以降低输液反应的发生频率及严重程度。
在无菌条件下抽取所需剂量的利妥昔单抗，置于无菌无致热源的含 0.9% 生理(lǐ)盐水或 5% 葡萄糖溶液的输液袋中，稀释到利妥昔单抗的浓度為(wèi) 1 mg/ml。轻柔的颠倒注射袋使溶液混合并避免产生泡沫。因為(wèi)本品不含抗微生物(wù)的防腐剂或抑菌制剂，必须检查无菌技术。静脉使用(yòng)前应观察注射液有(yǒu)无微粒或变色。

美罗华稀释后通过独立的不与其他(tā)药物(wù)混用(yòng)的输液管静脉滴注，适用(yòng)于不卧床患者的治疗。

美罗华的治疗应在具有(yǒu)完备复苏设备的病區(qū)内进行，并在有(yǒu)经验的肿瘤医师或血液科(kē)医师的直接监督下进行。对出现呼吸系统症状或低血压的患者至少监护 24 小(xiǎo)时。

每名患者均应被严密监护，监测是否发生细胞因子释放综合征（见【注意事项】）。对出现严重反应的患者，特别是有(yǒu)严重呼吸困难，支气管痉挛和低氧血症的患者应马上停止滴注。还应该评估患者是否出现肿瘤溶解综合征，例如可(kě)以进行适当的实验室检查。预先存在肺功能(néng)不全或肿瘤肺浸润的患者必须进行胸部 X 線(xiàn)检查。所有(yǒu)的症状消失和实验室检查恢复正常后才能(néng)继续滴注，此时滴注速度不能(néng)超过原滴注速度的一半。如再次发生相同的严重不良反应，应考虑停药。

美罗华绝不能(néng)未稀释就静脉滴注，制备好的注射液也不能(néng)用(yòng)于静脉推注。

初次滴注
推荐起始滴注速度為(wèi) 50 mg/h;如果无输液反应,可(kě)每 30 分(fēn)钟增加 50mgh,直至最大速度 400 mg/h
后续滴注
起始滴注速度可(kě)為(wèi) 100 mg/h,每 30 分(fēn)钟增加 100 mg/h,直至最大速度 400 mg/h。

滤泡性非霍奇金淋巴瘤

初始治疗

作為(wèi)成年患者的单一治疗药,推荐剂量為(wèi) 375 mg/m2bs(體(tǐ)表面积),静脉给入,每周一次,22 天的疗程内共给药 4 次。 本品联合化疗用(yòng)于初治滤泡性淋巴瘤患者的推荐剂量為(wèi):每疗程 375 mg/m2bs,使用(yòng) 8 个疗程。 每次先静脉输注化疗方案中的糖皮质激素,然后在每疗程的第 1 天给药。
维持治疗:
初治患者经美罗华联合化疗达完全或部分(fēn)缓解后,可(kě)接受美罗华静脉输注单药维持治疗,推荐剂量為(wèi) 375 mg/m2BSA,每 8 周治疗一次,共输注 12 次。
复发后的再治疗
第一次治疗后复发的患者,再治疗的剂量是 375 mg/m2BSA,静脉滴注 4 周,每周一次(参见【临床试验】,每周 1 次,连续 4 周)
弥漫大 B 细胞性非霍奇金淋巴瘤
在弥漫大 B 细胞性非霍奇金淋巴瘤患者中,美罗华应与 CHOP 化疗联合使用(yòng)。推荐剂量為(wèi) 375 mg/m2BSA,每个化疗周期的第一天使用(yòng)。化疗的其它组分(fēn)应在美罗华应用(yòng)后使用(yòng)。
治疗期间的剂量调整
不推荐美罗华减量使用(yòng)。美罗华与标准化疗合用(yòng)时,标准化疗药剂量可(kě)以减少。
慢性淋巴细胞白血病
建议在治疗开始前 48 小(xiǎo)时即开始充分(fēn)水化,同时给予抑制尿酸药,以降低肿瘤溶解综合征风险。对淋巴细胞计数 > 25 × 10 患者,建议在美罗华给药之前先静脉给予强的松/强的松龙 100 mg,以降低急性输液反应和/或细胞因子释放综合征的发生率和严重程度。
美罗华和 FC 化疗合用(yòng)时,每 28 天一个周期,共治疗 6 个疗程。建议第 1 疗程在给予 FC 化疗前 1 日给药,推荐剂量為(wèi) 375 mg/m2BSA 后续疗程每次 500 mg/m2BSA,于 FC 化疗第 1 天给药,化疗药物(wù)应在美罗华后给予。(见【临床试验】)

【禁忌】

已知对本药的任何辅料和鼠蛋白过敏的患者禁用(yòng)美罗华。

【注意事项】

為(wèi)了提高生物(wù)医药产品的可(kě)追溯性, 应在患者病历中清楚记录（或列出）所用(yòng)药品的商(shāng)品名。

非霍奇金淋巴瘤患者和慢性淋巴细胞性白血病患者

输液反应

美罗华可(kě)以引起输注反应, 可(kě)能(néng)与细胞因子和/或其它化學(xué)介质的释放有(yǒu)关。在临床上, 可(kě)能(néng)无法區(qū)别严重的输注反应与过敏反应或细胞因子释放综合征。

美罗华/利妥昔单抗的输注相关反应

在上市后的使用(yòng)中，曾有(yǒu)报道致命的严重输注反应。严重输注反应通常出现在利妥昔单抗输注开始后的 30 分(fēn)钟－2 个小(xiǎo)时之内，其特征為(wèi)肺部事件的发生，在某些病例中除了出现发热、畏寒、寒战、低血压、风疹、血管神经性水肿以及其它症状以外，还可(kě)能(néng)发生肿瘤的快速溶解以及肿瘤溶解综合征症状（见【不良反应）】）。

具有(yǒu)高肿瘤负荷或者外周血恶性细胞数目较高（>25 × 109/L）的患者，例如 CLL 和套细胞淋巴瘤患者，发生严重的输注反应的风险可(kě)能(néng)更大。在中止输注以后，这些症状一般都是可(kě)以逆转的。建议采用(yòng)苯海拉明和对乙酰氨基酚对输注症状进行治疗。此外，还可(kě)以采用(yòng)支气管扩张剂或者静注生理(lǐ)盐水进行治疗。在大部分(fēn)病例中，当症状完全缓解以后，可(kě)以减慢 50% 的速度重新(xīn)开始输注治疗（例如从 100 mg/h 降低到 50 mg/h）。

大部分(fēn)发生非致命性输注反应的患者都能(néng)完成整个疗程的利妥昔单抗治疗。症状和體(tǐ)征完全缓解后，患者继续接受治疗很(hěn)少再次出现严重输注相关反应。外周血恶性肿瘤细胞数目高（>25 × 109/L）或肿瘤负荷较高的患者，如 CLL 和套细胞淋巴瘤患者，发生严重输注相关反应的风险相对较高，应特别谨慎处置。

首次进行输注时应对患者进行密切观察。该类患者首次输注时应考虑是否需减慢输注速度，或者在第一个治疗周期中将一次给药剂量分(fēn)為(wèi)两份，在两天内完成给药。如果淋巴细胞数目仍然大于 25 × 109/L，则在后续的治疗周期中仍应按此方式给药。

超敏反应/速发过敏性反应

已有(yǒu)报道静脉给予患者蛋白质后发生速发过敏反应和其他(tā)超敏反应。发生利妥昔单抗相关的超敏反应时，应当立即使用(yòng)肾上腺素、抗组胺药和糖皮质激素。

肺部事件

肺部事件包括组织缺氧、肺浸润和急性呼吸衰竭。其中有(yǒu)些事件可(kě)能(néng)继发于严重的支气管痉挛和呼吸困难。在某些病例中，症状可(kě)能(néng)随着时间的推移而加重，在另外一些病例中，初期有(yǒu)所改善以后，随之而来的是临床状况的恶化。因此，对于发生肺部事件或者其它严重输注症状的患者应该密切监视，直到其症状完全缓解為(wèi)止。

具有(yǒu)肺功能(néng)不全或者肺部肿瘤浸润病史的患者愈后不良的风险较大，医生在治疗中应该倍加小(xiǎo)心。在胸部 X-光片上可(kě)以观察到，发生急性呼吸衰竭时，可(kě)能(néng)伴发肺间质浸润性病变或者水肿。此症状一般出现在第一次输注开始后的 1 或 2 个小(xiǎo)时之内。对于发生严重肺部事件的患者应该立即中止输注（见【用(yòng)法用(yòng)量】】），并且对其进行积极的对症治疗。

快速的肿瘤溶解

利妥昔单抗可(kě)以介导良性和恶性 CD20 阳性细胞发生快速溶解。有(yǒu)报道在外周血恶性淋巴细胞数目高的患者中观察到与肿瘤溶解综合征（TLS）相一致的體(tǐ)征和症状（例如高尿酸血症、高钾血症、低钙血症、高磷酸酯酶血症、急性肾衰竭、LDH 水平升高）。

对于高危患者（例如：高肿瘤负荷或外周血恶性细胞数目高（>25 × 109/L）的患者，例如 CLL 和套细胞淋巴瘤患者），应该考虑到 TLS 的预防问题。采用(yòng)利妥昔单抗后，应该对这些患者进行密切的和适当的实验室监测。对于发生快速肿瘤溶解體(tǐ)征和症状的患者，应该给予适当的医學(xué)治疗。

在部分(fēn)病例中，对體(tǐ)征和症状进行治疗并且完全缓解以后，在同时采用(yòng) TLS 预防治疗的情况下，可(kě)以继续给予利妥昔单抗治疗。应该在复苏设备齐全且即时可(kě)用(yòng)的环境中，而且在经验丰富的肿瘤學(xué)/血液學(xué)医生的密切监视下对患者进行利妥昔单抗输注治疗。

心血管

因為(wèi)在利妥昔单抗输注过程中可(kě)能(néng)会发生低血压，所以在进行利妥昔单抗输注之前 12 小(xiǎo)时以及输注过程中，应该考虑停用(yòng)抗高血压药物(wù)。在采用(yòng)利妥昔单抗治疗的患者中，曾经发生过心绞痛或者心律失常等事件，例如心房扑动和纤颤，心力衰竭或心肌梗死。因此，对于具有(yǒu)心脏病史的患者应该进行密切的监测。

血细胞计数检测

虽然利妥昔单抗在单一治疗中不具有(yǒu)骨髓抑制性，但是在考虑将利妥昔单抗用(yòng)于嗜中性粒细胞计数 < 1.5 × 109/L 和/或血小(xiǎo)板计数 < 75 × 109/L 的患者的治疗时，应该慎重，因為(wèi)在此类患者中积累的临床经验有(yǒu)限。利妥昔单抗已经被应用(yòng)于自體(tǐ)骨髓移植和其他(tā)可(kě)能(néng)具有(yǒu)骨髓功能(néng)减弱风险的人群中，并没有(yǒu)产生骨髓毒性。

在采用(yòng)利妥昔单抗作為(wèi)单一治疗的过程中，应该考虑到定期检查全血细胞计数，包括血小(xiǎo)板计数在内的必要性。将利妥昔单抗与 CHOP 或 CVP 化疗相结合时，应该根据医疗实践的常规，定期进行全血细胞计数检查。

感染

利妥昔单抗不得用(yòng)于治疗同时患有(yǒu)严重活动性感染的患者。

乙型肝炎病毒感染

在接受利妥昔单抗的研究对象中，一些病例报告了包括暴发型肝炎在内的乙型肝炎病毒（HBV）再激活（有(yǒu)些情况是致命的），尽管大部分(fēn)研究对象同时还暴露于细胞毒化疗。潜在的疾病状态和细胞毒化疗与报告事件混杂在一起。

应在开始利妥昔单抗治疗前对所有(yǒu)患者根据当地指南进行乙肝病毒（HBV）的筛查，至少应包括乙肝表面抗原（HBsAg）和乙肝核心抗體(tǐ)（HBcAb）指标，也可(kě)通过其他(tā)适当的标记物(wù)加以补充检测。不应对处于活动性乙肝的患者使用(yòng)利妥昔单抗进行治疗。对于乙肝病毒血清學(xué)检测阳性的患者，在开始接受治疗前应咨询肝病专科(kē)医生的意见，同时应对其开展监测并遵循当地医疗标准进行处理(lǐ)，以预防乙肝病毒再激活的发生。

进行性多(duō)发性脑白质病

在临床应用(yòng)中，利妥昔单抗用(yòng)于非霍奇金淋巴瘤患者和慢性淋巴细胞性白血病患者的治疗时发生进行性多(duō)发性脑白质病（PML）（见【不良反应】）。大多(duō)数患者是在使用(yòng)化疗药物(wù)的同时联合使用(yòng)利妥昔单抗，或作為(wèi)造血干细胞移植过程中的治疗。故医生在治疗非霍奇金淋巴瘤患者和慢性淋巴细胞性白血病患者时，对报告有(yǒu)神经學(xué)症状的患者鉴别诊断时应考虑到 PML，视临床需要咨询神经科(kē)医生。

皮肤反应

严重皮肤反应如中毒性表皮坏死松解症和史蒂文(wén)斯-约翰逊综合症,某些致命的结果有(yǒu)报道(见【上市后使用(yòng)经验】)。若出现疑似与美罗华/利妥昔单抗有(yǒu)关的此类事件发生，治疗应永久停止。

免疫接种

还没有(yǒu)对采用(yòng)利妥昔单抗治疗以后，免疫接种活病毒疫苗的安全性进行过研究。不建议使用(yòng)活病毒疫苗进行接种。

使用(yòng)利妥昔单抗治疗的患者可(kě)以接受非活疫苗的接种，但对非活疫苗的应答(dá)率可(kě)能(néng)会下降。在一项非随机临床研究中，接受利妥昔单抗单药治疗的复发低度恶性 NHL 患者与未接受治疗的对照组健康志(zhì)愿者相比，对使用(yòng)破伤风回忆抗原和钥孔戚血蓝素（KLH）新(xīn)抗原进行的免疫接种的应答(dá)率较低，分(fēn)别為(wèi) 16%vs81% 和 4%vs76%（按抗體(tǐ)滴度提高 2 倍以上进行评估）。

患者在治疗前对多(duō)种抗原（肺炎链球菌、A 型流感、腮腺炎、风疹和水痘）产生的抗體(tǐ)滴度均值在使用(yòng)利妥昔单抗治疗后至少能(néng)维持 6 个月。

类风湿性关节炎（RA）、血管炎肉芽肿（韦格纳）（GPA）和显微镜下多(duō)血管炎（MPA）

除了类风湿性关节炎、血管炎肉芽肿（韦格纳）（GPA）和显微镜下多(duō)血管炎（MPA），美罗华/利妥昔单抗用(yòng)于治疗自身免疫疾病的有(yǒu)效性和安全性尚未明确。

输注相关的反应

利妥昔单抗/美罗华相关的输注反应，可(kě)能(néng)与细胞因子和/或其它化學(xué)介质释放有(yǒu)关。每次输注利妥昔单抗前应预先使用(yòng)解热镇痛药和抗组胺药。对于 RA 患者，為(wèi)减少输注相关反应的频率和严重性，每次输注利妥昔单抗前应该预先使用(yòng)糖皮质激素。

对于 RA 患者，大部分(fēn)临床试验中所报告的输注相关反应都為(wèi)轻度至中度。上市后使用(yòng)中，有(yǒu)报告了致死的严重输注相关反应（见【不良反应】）。对既往有(yǒu)心脏疾病和先前有(yǒu)心肺不良反应的患者进行密切监控。最常见的症状包括头痛、瘙痒、咽喉刺激、面红、皮疹、荨麻疹、高血压和发热。一般而言，任何治疗周期中，第一次输注时输注相关反应的发生率高于第二次输注。

与首次输注相比，随后给予美罗华/利妥昔单抗，患者能(néng)更好的耐受。少于 1% 的患者会出现严重输注相关反应，其中大部分(fēn)发生在首个治疗周期的第一次输注期间（见【不良反应】）。当减慢或中断利妥昔单抗输注时或予以退热药、抗组胺药所报告的反应一般可(kě)消退，个别病例如需要可(kě)给予吸氧、静脉注射盐水溶液或支气管扩张药和皮质类固醇。根据输注相关反应的严重程度和所需的干预治疗，暂时或永久停止利妥昔单抗的治疗。

大多(duō)数情况下，当症状和體(tǐ)征完全消退后可(kě)通过降低 50% 输注速率（如从 100 mg/h 降低至 50 mg/h）继续进行输注。

临床试验中 GPA 和 MPA 患者的输注相关反应，与在 RA 患者中观察到的相近（见【不良反应】）。对于 GPA 和 MPA 患者，利妥昔单抗联合高剂量糖皮质激素治疗，可(kě)能(néng)减少这类事件的发生率和严重程度。

超敏反应/速发过敏性反应

已报道患者静脉给予蛋白质开始、期间和之后发生了速发过敏反应和其它超敏反应。应准备用(yòng)于治疗超敏反应的药物(wù)（如肾上腺素、抗组胺药和皮质类固醇）以便迅速用(yòng)于利妥昔单抗输注期间发生的过敏反应事件。

心血管

利妥昔单抗输注期间可(kě)能(néng)发生低血压，因此在利妥昔单抗输注的 12 小(xiǎo)时里不应使用(yòng)降压药。患者使用(yòng)利妥昔单抗可(kě)出现原有(yǒu)的缺血性心脏病加重并引起诸如心绞痛、心肌梗死、房颤、室颤和心房扑动症状。因此，有(yǒu)心脏病史的患者在开始使用(yòng)利妥昔单抗治疗前应考虑由输注反应引起的心血管并发症的风险，并对这样的患者进行密切监察（见上述输注相关反应）。

感染

基于美罗华/Rituxan 治疗作用(yòng)的机制和知识，B 细胞在维持正常的免疫反应中发挥重要的作用(yòng)，使用(yòng)利妥昔单抗治疗可(kě)能(néng)增加感染的风险（见【药理(lǐ)毒理(lǐ)】）。活动性感染或免疫应答(dá)严重损害（如 CD4 或 CD8 细胞计数严重下降）的患者不应使用(yòng)利妥昔单抗。有(yǒu)复发性或慢性感染史、或有(yǒu)易引起严重感染的基础病的患者应慎用(yòng)利妥昔单抗（见】【不良反应】）。使用(yòng)利妥昔单抗治疗后发生感染的患者应立即进行研究，并进行适当的治疗。

乙型肝炎病毒感染

在接受美罗华/利妥昔单抗治疗的 RA、GPA 和 MPA 患者中，已报道有(yǒu)乙型肝炎复发的病例，包括一些致命结果。

应在开始利妥昔单抗治疗前对所有(yǒu)患者根据当地指南进行乙肝病毒（HBV）的筛查，至少应包括乙肝表面抗原（HBsAg）和乙肝核心抗體(tǐ)（HBcAb）指标，也可(kě)通过其他(tā)适当的标记物(wù)加以补充检测。不应对处于活动性乙肝的患者使用(yòng)利妥昔单抗进行治疗。对于乙肝病毒血清學(xué)检测阳性的患者，在开始接受治疗前应咨询肝病专科(kē)医生的意见，同时应对其开展监测并遵循当地医疗标准进行处理(lǐ)，以预防乙肝病毒再激活的发生。

皮肤反应

严重的皮肤反应，如中毒性表皮坏死松解症和史蒂文(wén)斯-约翰逊综合征，某些致命的结果有(yǒu)报道（见【上市后使用(yòng)经验】）。若出现疑似与美罗华/利妥昔单抗有(yǒu)关的此类事件发生，治疗应永久停止。

进行性多(duō)灶性脑白质病

利妥昔单抗应用(yòng)于自身免疫疾病包括类风湿性关节炎时，有(yǒu)报道出现严重的进行性多(duō)灶性脑白质病（PML）。所报道的病例中有(yǒu)几例，但非全部具有(yǒu)潜在的与 PML 有(yǒu)关的危险因素，包括潜在的疾病和接受長(cháng)期的免疫抑制治疗或化疗。在未经利妥昔单抗治疗的自身免疫疾病患者中也有(yǒu) PML 发生的报道。医生在治疗自身免疫疾病患者时，对报告有(yǒu)神经學(xué)症状的患者鉴别诊断时应考虑到 PML，视临床需要咨询神经科(kē)医生。

免疫

对利妥昔单抗治疗后免疫接种活病毒疫苗的安全性尚未研究。对于使用(yòng)利妥昔单抗或者外周 B 细胞衰竭的患者，不建议使用(yòng)活病毒疫苗进行接种。使用(yòng)利妥昔单抗治疗的患者可(kě)以接受非活疫苗的接种，但对非活疫苗的应答(dá)率可(kě)能(néng)会下降。

对于 RA 患者，在使用(yòng)利妥昔单抗治疗前，医生应对患者的免疫状况进行审查，并遵守现行版免疫指导原则。应在第一次给药利妥昔单抗前至少 4 周进行免疫接种。

在一项随机临床研究中，接受利妥昔单抗联合甲氨蝶呤治疗的类风湿性关节炎患者与只接受甲氨蝶呤治疗的类风湿性关节炎患者相比，对破伤风回忆抗原的应答(dá)率相近（39%vs42%），对肺炎球菌多(duō)糖疫苗的应答(dá)率（对至少两个肺炎球菌抗體(tǐ)血清亚型的应答(dá)率為(wèi) 43%vs82%）和 KLH 新(xīn)抗原的应答(dá)率（34%vs80%）较低，患者在接受了首剂利妥昔单抗治疗后至少 6 个月被接种了这些疫苗。如果患者需要在接受利妥昔单抗治疗时接种非活疫苗，那么接种必须在下一个疗程的利妥昔单抗治疗开始至少 4 周前完成。

从总體(tǐ)使用(yòng)经验上看，RA 患者中，在使用(yòng)利妥昔单抗重复治疗超过一年以后，对肺炎链球菌、流感、腮腺炎、风疹、水痘和破伤风毒素具有(yǒu)阳性抗體(tǐ)滴度的患者比例与基線(xiàn)期的患者比例基本相近。

甲氨蝶呤（MTX）初始治疗的 RA 患者

由于良好的利益－风险关系尚未确立，利妥昔单抗不建议用(yòng)于甲氨蝶呤初始治疗的患者。

不相容性:

未观察到利妥昔单抗与聚氯乙烯或聚乙烯袋或输液器之间的不相容性。

对驾驶和操作机器能(néng)力的影响:

未知利妥昔单抗是否损害驾驶和操作机器的能(néng)力，尽管药理(lǐ)學(xué)特性和迄今為(wèi)止报告的不良反应中没有(yǒu)显示上述的不良影响。為(wèi)了避免输注反应预先给药（抗组胺药），应牢记这些输注反应的治疗。输注反应后，状态稳定后患者方可(kě)驾驶或操作机器。

【孕妇及哺乳期妇女用(yòng)药】

生殖
未进行临床前生殖能(néng)力研究
*避孕 *
育龄妇女在使用(yòng)美罗华的过程中及治疗后的 12 个月，必须采取有(yǒu)效的避孕措施。

妊娠

已知免疫球蛋白 IgG 可(kě)通过胎盘屏障。

在猕猴中进行的发育毒性研究没有(yǒu)发现利妥昔单抗治疗具有(yǒu)子宫内胚胎毒性的证据。在研究中观察到母體(tǐ)动物(wù)暴露于利妥昔单抗时，其新(xīn)生子代在出生后阶段出现 B 细胞群缺失现象。在人类临床试验中，还没有(yǒu)对母亲暴露于利妥昔单抗后对新(xīn)生儿 B 细胞水平的影响进行研究。尚未无怀孕妇女有(yǒu)关的充分(fēn)、良好对照研究数据，但是，怀孕期间使用(yòng)过利妥昔单抗的母亲所产新(xīn)生儿有(yǒu)报告一过性 B 细胞耗竭和淋巴细胞减少。鉴于此，孕妇应禁用(yòng)利妥昔单抗，除非可(kě)能(néng)的获益高于风险。

哺乳

尚不清楚乳汁中是否有(yǒu)利妥昔单抗排出。已知母體(tǐ)的 IgG 可(kě)进入乳汁，因此利妥昔单抗不得用(yòng)于哺乳的母亲。

【临床试验】

國(guó)外临床研究-非霍奇金淋巴瘤利妥昔单抗单药治疗

初始治疗，每周一次，连续四周

在一项关键的研究中，166 位复发或难治的低度滤泡性非霍奇金淋巴瘤接受利妥昔单抗治疗，375 mg/m2BSA（體(tǐ)表面积）静脉给药，每周静脉滴注一次，共 4 次。在目标人群中的总體(tǐ)缓解率為(wèi) 48%（CI95%：41%-56%），包括 6% 的完全缓解和 42% 的部分(fēn)缓解率。缓解患者的中位进展时间為(wèi) 13.0 个月。

在多(duō)变量分(fēn)析中，國(guó)际工作分(fēn)类法（IWF）中 B、C 及 D 组织學(xué)亚型患者的总體(tǐ)缓解率（ORR）高于 IWFA 亚型患者（58%vs12%），最大病灶最大直径 ＜ 5 cm 的患者总體(tǐ)缓解率高于最大病灶最大直径 ＞ 7 cm 患者（53%vs38%），对化疗敏感的复发患者总體(tǐ)缓解率高于对化疗耐药的复发患者（定义為(wèi)反应期小(xiǎo)于 3 个月）（50%vs22%）。经自體(tǐ)骨髓移植治疗过的患者的总體(tǐ)缓解率為(wèi) 78%（未移植者 43%）。年龄、性别、淋巴瘤等级、初诊、是否高肿瘤负荷、正常的或升高的 LDH、节外病变对利妥昔单抗的应答(dá)率均没有(yǒu)统计意义上的影响（Fisher 检验）。

应答(dá)率与骨髓侵犯之间在统计學(xué)上具有(yǒu)显著相关性。发生骨髓侵犯的病人中应答(dá)率為(wèi) 40%，与之相比，没有(yǒu)骨髓侵犯的病人中应答(dá)率為(wèi) 59%（p = 0.0186）。但是逐步 logistic 回归分(fēn)析的结果不支持这一发现，根据逐步 logistic 回归分(fēn)析，被判定為(wèi)预后因素的因素如下：组织學(xué)分(fēn)型、基線(xiàn)时 bcl-2 阳性、对最近的化疗产生耐药性以及巨块病变。

初始治疗，每周一次，共 8 周

在一个多(duō)中心单组研究中，37 位复发或耐药的低度或滤泡性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者接受利妥昔单抗治疗，375 mg/m2BSA 静脉给药，每周静滴注一次，共 8 周。患者的总體(tǐ)缓解率為(wèi) 57%（CI95%：41%-73%；CR：14%；PR：43%）。缓解患者的中位进展时间為(wèi) 19.4 个月（范围：5.3-38.9 个月）。

初始治疗，高肿瘤负荷，每周一次，共 4 周

三个研究的汇总数据显示，39 位高肿瘤负荷复发或耐药的低度或滤泡性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者接受利妥昔单抗治疗，375 mg/m2BSA 静脉给药，每周静滴注一次，共 4 周。患者的总體(tǐ)缓解率為(wèi) 36%（CI95%：21%-51%；CR：3%；PR：33%）。缓解患者的中位进展时间為(wèi) 9.6 个月（范围：4.5-26.8 个月）。

再治疗，每周一次，共 4 周

在一个多(duō)中心单组研究中，58 位对先前的利妥昔单抗治疗产生目标临床应答(dá)的复发或耐药的低度或滤泡性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者再次接受利妥昔单抗治疗，375 mg/m2BSA 静脉给药，每周静滴注一次，共 4 周。在入组到研究之前，这些患者中的三位曾经接受过两个疗程的利妥昔单抗治疗，因此研究中给予第三疗程治疗。研究中两位患者再治疗两次。

对于研究中的 60 例再治疗，患者的总體(tǐ)缓解率為(wèi) 38%（CI95%：26%-51%；CR：10%；PR：28%）。缓解患者的中位进展时间為(wèi) 17.8 个月（范围：5.4-26.6 个月）。与利妥昔单抗先前治疗的进展时间相比，此结果更有(yǒu)利（12.4 个月）。

利妥昔单抗联合化疗方案的初始治疗

初始治疗

在一次开放标记的随机试验中，共有(yǒu) 322 例先前未接受治疗的低度滤泡性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者，随机接受 CVP 化疗（环磷酰胺 750 mg/m2，長(cháng)春新(xīn)碱 1.4 mg/m2并在第 1 天达最大量 2 mg，在第 1 至第 5 天给予强的松龙 40 mg/m2/天），每 3 周一次，持续 8 个周期，或接受利妥昔单抗 375 mg/m2BSA 结合 CVP（R-CVP）方案治疗。在各治疗周期的第一天给予利妥昔单抗。共 321 例患者（162 例接受 R-CVP，159 例接受 CVP）接受治疗，并进行疗效分(fēn)析。

中位随访时间是 53 个月。对于主要研究终点，R-CVP 获得的效果明显好于 CVP（中位治疗失败时间為(wèi) 25.9 个月 vs6.7 个月，p＜0.0001，long-rank 检验）。具有(yǒu)肿瘤缓解（CR、Cru、PR）的患者比例 R-CVP 组（80.9%）显著高于 CVP 组（57.2%）。接受 R-CVP 方案组（33.6 个月）疾病进展或死亡的时间较 CVP 组（14.7 个月）明显延長(cháng)（p0.0001，long-rank 检验）。

R-CVP 组的中位治疗反应期是 37.7 个月，而在 CVP 组為(wèi) 13.5 个月（p＜0.0001，long-rank 检验）。两个组对于整體(tǐ)生存率反应出的差异显示出了较大的临床获益（p = 0.029,中心分(fēn)层的 long-rank 检验）：随访 53 个月时 R-CVP 组的生存率為(wèi) 80.9%vsCVP 组為(wèi) 71.1%。平均 42 个月随访后对主要终点和所有(yǒu)次要终点进行的分(fēn)析表明使用(yòng) R-CVP 化疗优于 CVP（）表 5）

特定原因死亡率（死于淋巴瘤）R-CVP 组明显低于 CVP 组（p = 0.02，试验中心分(fēn)层，log-rank 检验；R-CVP 组无事件 3 年生存率為(wèi) 93%，CVP 组為(wèi) 85%）。

在整个入选 M39021 研究的人群中，始终都观察到了利妥昔单抗联合 CVP 所产生的效益；［根据 BNLI 标准随机分(fēn)组（否 vs 是），年龄（ ≤ 60 岁，>60 岁），结外部位的个数（0-1vs>1），骨髓侵犯（否 vs 是），LDH（升高，未升高），β2-微球蛋白（升高，未升高），B 症状（缺失，存在），巨块病变（缺失，存在），结内部位的个数（<5vs ≥ 5），血红蛋白（ ≤ 12 g/dLvs>12 g/dL），IPI（ ≤ 1vs>1），以及國(guó)际预后指数（FLIPIindex0-2vs3-5）］。

另外三项利妥昔单抗联合 CVP 以外化疗方案（CHOP、MCP、CHVP/α-干扰素）随机试验的结果，也显示了缓解率、时变参数以及总生存期的显著改善。所有(yǒu)四项研究的主要结果总结于下表（表 6）：

利妥昔单抗用(yòng)于维持治疗

初治滤泡性淋巴瘤

一项开放标签、多(duō)中心、随机化（1:1）研究纳入 1018 位初治的滤泡性淋巴瘤患者，这些患者均接受利妥昔单抗联合化疗后达到 CR 或者 PR。患者随机分(fēn)至利妥昔单抗单药维持治疗组（375 mg/m2，每 8 周一次，最多(duō) 12 次）或者观察组。完成化疗后 8 周开始利妥昔单抗维持治疗。

研究的主要终点指标是无进展生存（PFS），PFS 的定义是从随机分(fēn)入维持/观察阶段至进展、复发或者死亡的时间，由独立评审委员会（IRC）确定。

参加随机化的患者中，40% 患者的年龄 ≥ 60 岁，70% 患者為(wèi) IV 期（AnnArbor 分(fēn)期）疾病，96% 的 ECOG 體(tǐ)能(néng)状态评分(fēn)（PS）為(wèi) 0−1，42% 的 FLIPI 评分(fēn)為(wèi) 3–5。在随机分(fēn)至维持治疗组之前，接受 R-CHOP、R-CVP，R-FCM 治疗的患者分(fēn)别為(wèi) 75%，22%，3%；71% 的患者达 CR 或者 CRu，28% 的患者达 PR。

随机分(fēn)至利妥昔单抗单药维持治疗组的患者，PFS 更長(cháng)（HR:0.54，95%CI:0.42，0.70）。基于研究者评估得出的 PFS 结果与独立评审得到的结果接近。

图 1 由 IRC 评估的 PFSKaplan--rMeier 曲線(xiàn)图

复发/耐药的滤泡性淋巴瘤

在一项前瞻性、开放、國(guó)际多(duō)中心 III 期试验中，465 例复发/耐药的滤泡性非霍奇金淋巴瘤患者在第一阶段被随机分(fēn)配到 6 周期 CHOP 诱导治疗组（环磷酰胺、阿霉素、長(cháng)春新(xīn)碱和强的松；N = 231）或利妥昔单抗加 CHOP 组（R-CHOP，N = 234）中。两治疗组患者特性和疾病状况进行充分(fēn)平衡。共有(yǒu) 334 例诱导治疗后达到完全或部分(fēn)缓解的患者在第二阶段被随机分(fēn)配到利妥昔单抗维持治疗组（N = 167）或对照组（N = 167）中。利妥昔单抗维持疗法包括每 3 个月单独滴注利妥昔单抗 375 mg/m2BSA 至疾病进展或最多(duō)治疗 2 年。

对所有(yǒu)随机分(fēn)配到两试验组的患者进行最终疗效分(fēn)析。对诱导期被随机分(fēn)配的患者，平均随访 31 个月显示 R-CHOP 组较之 CHOP 化疗组明显改善了复发/耐药的滤泡性非霍奇金淋巴瘤患者的状况（表 7）

本试验维持治疗期随机分(fēn)配的患者随机后的中位随访时间為(wèi) 28 个月。利妥昔单抗维持治疗组与观察组相比可(kě)使主要终点——无进展生存时间（PFS：从维持期随机开始至复发、疾病进展或患者死亡的时间）获得临床相关的和具有(yǒu)统计學(xué)意义的显著改善（p<0.0001，log-rank 检验）。

利妥昔单抗组的 PFS 中位值為(wèi) 42.2 个月，对照组為(wèi) 14.3 个月。Cox 回归分(fēn)析证明利妥昔单抗维持治疗组与对照组相比，可(kě)使疾病进展风险或患者死亡下降 61%（CI95%：45%-72%）。在第 12 个月利妥昔单抗维持治疗组 Kaplan-Meier 估测的 PFS 率為(wèi) 78%，相比之，对照组為(wèi) 57%。对总生存时间的分(fēn)析表明利妥昔单抗维持治疗组明显优于对照组（p = 0.0039，log-rank 检验）。利妥昔单抗维持治疗组的死亡风险下降了 56%（CI95%：22%-75%）。

新(xīn)的抗淋巴瘤治疗时间中位值利妥昔单抗维持治疗组明显長(cháng)于对照组（38.8 个月 vs20.1 个月，p<0.0001，log-rank 检验）。进行新(xīn)治疗的风险降低了 50%（CI95%：30%-64%）。在接受诱导治疗出现最佳缓解（CR 或 CRu）的患者中，利妥昔单抗维持治疗组比对照组明显延長(cháng)了中位无病生存时间（DFS）（53.7 个月 vs16.5 个月，p = 0.0003，log-rank 检验）（表 8）。CR 患者的复发风险下降了 67%（CI95%：39%-82%）。

无论哪种诱导治疗（CHOP 或 R-CHOP）或对诱导治疗的缓解程度怎样（CR 或 PR），利妥昔单抗维持疗法的益处在所有(yǒu)分(fēn)析的亚组中都获得了证实（表 8）。利妥昔单抗维持疗法明显延長(cháng)了对 CHOP（中位 PFS：37.5 个月对 11.6 个月，p<0.0001）或 R-CHOP（中位 PFS：51.9 个月对 22.1 个月，p = 0.0071）诱导治疗出现缓解患者的中位 PFS。利妥昔单抗维持疗法在对试验诱导阶段 CHOP 或 R-CHOP 化疗出现缓解的患者总生存时间方面仍产生益处。

利妥昔单抗维持疗法对下列所有(yǒu)试验亚组都有(yǒu)益：性别（男性，女性）、年龄（ ≤ 60 岁，>60 岁）、分(fēn)期（III 期，IV 期）、世界卫生组织（WHO）體(tǐ)力状况分(fēn)级（0vs>0）、B 症状（无，有(yǒu)）、骨髓侵犯（无 vs 有(yǒu)）、國(guó)际预后指数（IPI：0-2vs3-5）、滤泡性淋巴瘤预后指数（FLIPI：0-1vs3-5）、结节外位点数（0-1vs>1）、结节位点数（<5vs ≥ 5）、以前治疗数（1vs2）、对以前治疗出现最佳缓解（CR/PRvs 无变化[NC]/疾病进展[PD]、血红蛋白（<12 g/dlvs ≥ 12 g/dl）、β2-微球蛋白（<3 mg/lvs ≥ 3 mg/l）和 LDH（升高，不升高）。具有(yǒu)高肿瘤负荷的患者亚组除外。

初治的弥漫大 B 细胞性非霍奇金淋巴瘤

在一项随机开放试验中，共有(yǒu) 399 例初治的弥漫大 B 细胞性淋巴瘤老年患者（年龄 60 到 80 岁）或接受标准 CHOP 化疗（环磷酰胺 750 mg/m2，第一天；阿霉素 50 mg/m2，第一天；長(cháng)春新(xīn)碱 1.4 mg/m2，最大量高达 2 mg 第一天以及第 1-5 天强的松 40 mg/m2/天），3 周為(wèi)一周期，共 8 个周期，或接受利妥昔单抗 375 mg/m2 加 CHOP（R-CHOP）。在治疗周期的第一天使用(yòng)利妥昔单抗。

对所有(yǒu)患者（CHOP = 197 例，R-CHOP = 202 例）进行疗效分(fēn)析。平均随访时间為(wèi) 31 个月。两个治疗组在预先治疗人口统计學(xué)和疾病状态方面都得到了较好的平衡。最终的分(fēn)析结果证实 R-CHOP 组主要疗效终点的无事件生存期出现了有(yǒu)统计學(xué)显著意义的明显增加（p = 0.0001）。所谓“事件”指的是死亡、复发或淋巴瘤进展或使用(yòng)新(xīn)的抗淋巴瘤治疗。

R-CHOP 组中位无事件生存期的 K-M 估计值為(wèi) 35 个月，CHOP 组 13 个月。这等价于风险降低了 41%。24 个月时，R-CHOP 总體(tǐ)生存率的估计值為(wèi) 68.2%，CHOP 组為(wèi) 57.4%（p = 0.0071）。60 个月的后续分(fēn)析证实 R-CHOP 比 CHOP 有(yǒu)益：R-CHOP 总生存率 62.4%，CHOP 為(wèi) 50.8% （p = 0.0071），等价于风险降低了 32%。

对所有(yǒu)次要终点（反应率、PFS、DFS、反应时间）的分(fēn)析证实 R-CHOP 较 CHOP 有(yǒu)益。8 周期治疗后 R-CHOP 组 CR 為(wèi) 76.2%，CHOP 组為(wèi) 62.4%（p = 0.0028），疾病进展风险降低 46%，复发风险降低 51%。

在所有(yǒu)的患者亚组（性别、年龄、IPI、AnnArbor 分(fēn)期、ECOG、β2 微球蛋白、LDH、白蛋白、B 症状、高肿瘤负荷、节外病灶数量、骨髓累计），无事件生存和总的生存风险率（R-CHOPvsCHOP）低于 0.83 和 0.95。根据年龄调整的國(guó)际预后指数[IPI]，R-CHOP 治疗对低风险和高风险患者均有(yǒu)益。

國(guó)内临床研究

初治的弥漫大 B 细胞性非霍奇金淋巴瘤

國(guó)内一项多(duō)中心、随机、开放、对照临床研究在 63 例（40-75 岁）CD20 阳性的初治的弥漫大 B 细胞性非霍奇金淋巴瘤患者中进行，包括试验组 32 例，对照组 31 例。试验组接受利妥昔单抗 + 标准 CHOP 化疗方案，对照组接受标准 CHOP 化疗方案。两组均治疗 6 个疗程。每个疗程 21 天。试验组中本品在化疗周期第 1 天使用(yòng)，剂量為(wèi) 375 mg/m2BSA，静脉滴注。结果显示：试验组 CR29.0%，PR54.9%，总有(yǒu)效率 83.9%。对照组 CR31.3%，PR31.3%，总有(yǒu)效率 62.5%。

【毒理(lǐ)研究】

毒/理(lǐ)研究
遗`传毒性:尚未进行相关研究。
生殖毒性:妊娠食蟹猴器官形成期(交配后 0 天至 50 天静脉给药,交^配后第 20、21、22 天连续给予利妥昔单抗 15、37.5 或 75 mg/kg/天,第 29、36、43、50 天每周 1 次给予利妥昔单抗 20、50 或 100 mg/kg/周。100 mg/kg/周剂量下的暴露量相当于人體(tǐ) 2 g 剂量下暴露量的 80%(以 auC 计)利妥昔单抗可(kě)以通过猴胎盘。暴露于药物(wù)的子代未见致畸作用(yòng),但可(kě)见淋巴组织 B 细胞减少。

完成了一项食蟹猴围产期生殖毒性试验以评估利妥昔单抗对宫内暴露的幼仔发育的影响,包括 B 细胞及免疫功能(néng)恢复。动物(wù)连续 3 天、每天 1 次给予利妥昔单抗 0、15、75 mg/kg,随后每周 1 次给予利妥昔单抗 0、20、100 mg/kg。妊娠雌性亚组的给药时间分(fēn)别為(wèi)从交配后第 20 天至产后第 78 天,从交配后第 76 天至第 134 天,以及从交配后第 132 天至产后第 28 天。无论给药时间如何设置,给予利妥昔单抗的妊娠动物(wù)子代中均可(kě)见 B 细胞减少和免疫抑制。产后 6 个月内 B 细胞计数和免疫功能(néng)恢复正常。

致癌性:尚未进行相关研究。

【药理(lǐ)作用(yòng)】

药/理(lǐ)作用(yòng)
利`妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗體(tǐ),能(néng)特异性地与跨膜抗原 CD20 结合。CD20 抗原位于前 B 和成^熟 B 淋巴细胞表面利妥昔单抗与 B 细胞上的 CD20 抗原结合后,启动免疫反应介导 B 细胞溶解。B 细胞溶解的机制可(kě)能(néng)包括:补體(tǐ)依赖的细胞毒作用(yòng)(CDC),抗體(tǐ)依赖的细胞介导的细胞毒作用(yòng)(ADCC)。

B 细胞被认為(wèi)在类风湿性关节炎(RA)及其相关慢性滑膜炎的发病机制中起作用(yòng)。在此理(lǐ)论下,B 细胞可(kě)能(néng)在自身免疫/炎症过程的多(duō)个位点起作用(yòng),包括通过产生类风湿因子(RF)和其他(tā)自身抗體(tǐ)抗原呈递、T 细胞活化和或产生促炎细胞因子。

【药代动力學(xué)】

非/霍奇金淋`巴瘤

298 例接受单剂或多(duō)剂利妥昔单抗、单药或与 CHOP 联合治疗的 NHL 患者的群體(tǐ)药代动力學(xué)分(fēn)析^结果显示，非特异性清除率（CL1）、可(kě)能(néng)受 B 细胞或肿瘤负荷影响的特异性清除率（CL2）以及中央室分(fēn)布容积（V1）的典型人群估计值分(fēn)别為(wèi) 0.14L/day、0.59L/day 和 2.7L。

利妥昔单抗的中位终末消除半衰期估计值為(wèi) 22 天（范围：6.1 天至 52 天）。161 例接受 375 mg/m2静脉输注 4 周的患者数据显示，患者基線(xiàn) CD19 阳性细胞计数和可(kě)测量肿瘤病灶大小(xiǎo)会一定程度影响利妥昔单抗的 CL2变化。CD-19 阳性细胞计数高或肿瘤病灶多(duō)的患者 CL2较高。但是，在对 CD-19 阳性细胞计数和肿瘤病灶大小(xiǎo)进行校正后，CL2的个體(tǐ)差异仍然较大。V1值随體(tǐ)表面积（BSA）和 CHOP 治疗方案发生变化。

受 BSA 范围（1.53 至 2.32m2）以及伴随的 CHOP 治疗方案影响的 V1 变异（27.1% 和 19.0%）相对较小(xiǎo)。年龄、性别、种族和 WHO 體(tǐ)能(néng)状况对利妥昔单抗的药代动力學(xué)参数没有(yǒu)影响。该分(fēn)析结果显示按照任一检验协变量调整利妥昔单抗剂量并未明显减低其药代动力學(xué)变异性。

203 例首次接受利妥昔单抗治疗的 NHL 患者，接受利妥昔单抗 375 mg/m2每周静脉输注给药，连续 4 周。第 4 次输注后的平均 Cmax為(wèi) 486µg/mL（范围 77.5 至 996.6µg/mL）。利妥昔单抗的峰谷血清水平与血液 CD-19 阳性 B 细胞计数和肿瘤负荷基線(xiàn)值负相关。和无缓解者相比，缓解患者的中位稳定状态血清水平相对较高。國(guó)际的工作分(fēn)类法（IWF）的 B、C 和 D 亚型患者的血清水平高于 A 亚型者。

在完成末次治疗后 3-6 个月时，仍可(kě)在患者血清中检测到利妥昔单抗。

37 例 NHL 患者接受利妥昔单抗 375 mg/m2每周静脉输注，共 8 周。平均 Cmax 值随着利妥昔单抗连续输注而增加，平均 Cmax 值从首次输注利妥昔单抗后的平均 243µg/mL（范围：16–582µg/mL）上升到第八周的 550µg/mL（范围：171-1177µg/mL）。

6 次 375 mg/m2利妥昔单抗联合 6 个疗程 CHOP 方案化疗，利妥昔单抗药代动力學(xué)特征与利妥昔单抗单药相似。

*慢性淋巴细胞白血病 *
经静脉输注给予美罗华,第 1 疗程剂量為(wèi) 35 mg/m2,后续每个疗程剂量增加至 500 mg/m2,同时与氟达拉滨和环磷酰胺联合治疗 CLL 患者,共给予 6 个疗程。以 500 mg/m2 剂量第 5 次输注后,cmax 平均值(n = 15)為(wèi) 408 g/mL(范围:97-764 g/m)

【是否OTC】

否

【核准日期】

2006-10-13

【修改日期】

2020-11-19