【通用(yòng)名称】 达依泊汀α注射液

【商(shāng)品名称】 耐斯宝 NESP

【英文(wén)名称】 Darbepoetin alfa Injection

【汉语拼音】 Da Yi Bo Ting α zhu she ye

警示语：

红细胞生成刺激剂类药物(wù)可(kě)能(néng)增加死亡、心肌梗死、卒中、静脉血栓栓塞、血管通路血栓形成和肿瘤进展或复发的风险
·在对照研究中，当给予红细胞生成刺激剂（ESA）使血红蛋白目标水平>11g/dL时，患者发生死亡、严重心血管不良反应和卒中的风险增加。
·尚无试验验证某个血红蛋白目标水平、本品的某个剂量或给药策略不会增加风险。
·应使用(yòng)可(kě)以减少红细胞（RBC）输注需求的最低剂量。

成份：

1.主要成分(fēn)：
达依泊汀α是由165个氨基酸残基（C800H1300N2280244S5；分(fēn)子量18176.59道尔顿）组成的糖蛋白质（分(fēn)子量：约36000道尔顿），是通过将人肝细胞来源的促红素cDNA的修饰體(tǐ)导入中國(guó)仓鼠卵巢细胞内表达产生的5个氨基酸残基被置换的人促红素衍生物(wù)。
2.辅料：
聚山(shān)梨酯80、L-蛋氨酸、磷酸二氢钠、氯化钠、磷酸氢二钠、注射用(yòng)水

所属类别：

化药及生物(wù)制品 >> 血液系统药物(wù) >> 抗贫血药

适应症：

本品用(yòng)于治疗接受血液透析的成人慢性肾病患者（CKD）的贫血。
未证明本品能(néng)改善患者生活质量、疲乏或身體(tǐ)状态。
本品不适用(yòng)于在需要立即纠正贫血的患者中替代红细胞输注。

规格：

10μg/0.5ml。
20μg/0.5ml。
30μg/0.5ml。
40μg/0.5ml。
60μg/0.5ml。

用(yòng)法用(yòng)量：

初始剂量
当血红蛋白水平低于10g/dL时，开始本品治疗。
初始剂量為(wèi)20μg/次，每周1次，静脉注射。

从其他(tā)促红细胞生成素〔EPO-α,EPO-β〕制剂转换治疗时初始剂量
计算出转换前一周的促红细胞生成素制剂总药量，参考表1本品的推荐剂量替换原促红细胞生成素的治疗。本品初始给药频率為(wèi)每周1次。

表1 替换促红细胞生成素的剂量换算表


维持剂量
治疗期间应根据患者Hb浓度变化情况调整剂量（见剂量调整），如Hb浓度达到目标范围（目标Hb浓度可(kě)参考临床指南进行个體(tǐ)化调整），则以该剂量进行维持治疗。

给药间隔的调整
接受本品每周1次给药的患者，如果Hb浓度稳定在目标范围内，经医生评估后，可(kě)用(yòng)每周维持剂量的2倍作為(wèi)单次剂量，并改為(wèi)每2周给药1次。
每2周给药1次时，如单次给药剂量达180μg也无法使血红蛋白浓度达到目标范围时，则应将剂量减半，变更為(wèi)每周1次给药。

剂量调整
参考表2和表3进行剂量调整。可(kě)根据贫血程度、血红蛋白升高速度调整剂量，最大单次给药量為(wèi)180μg。
如果治疗4周Hb升高﹤1.0g/dL 或低于目标范围下限连续2周时，应参考表2或表3提高1个剂量级别。增加剂量时应逐级提高。
如果治疗4周内Hb浓度升高﹥2.0g/dL 或高于目标范围上限连续2周时，应参考表2或表3降低1个剂量级别。经医生评估，必要时也可(kě)降低2个或以上级别。
对于在12周递增期内疗效不佳的患者，进一步增加本品剂量不太可(kě)能(néng)改善疗效，并可(kě)能(néng)增加风险。

表2 给药频率為(wèi)每周1次时剂量调整


表3 给药频率為(wèi)每2周1次时剂量调整


治疗前及治疗期间评估
在开始本品治疗前，应纠正或排除其他(tā)贫血原因（如维生素缺乏、代謝(xiè)或慢性炎症疾病、出血等）。治疗开始后和每次剂量调整后，应每周监测血红蛋白，直至血红蛋白平稳。
所有(yǒu)患者在治疗前和治疗期间均需评估铁储备状态。当血清铁蛋白低于100μg/L或转铁蛋白饱和度低于20%时，需给予补铁治疗。
治疗期间，应定期监测血钾水平。如血钾升高，应考虑停用(yòng)本品，直至血钾恢复。

不良反应：

本品主要的不良反应為(wèi)高血压、卒中、血栓栓塞事件、惊厥、过敏反应、皮疹/红斑和纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）（见【注意事项】）。
下文(wén)按系统器官分(fēn)类和频率列出了不良反应的发生率。频率定义為(wèi)：十分(fēn)常见（≥1/10）；常见（≥1/100，＜1/10）；偶见（≥1/1000，＜1/100）；罕见（≥1/10000，＜1/1000）；十分(fēn)罕见（＜1/10000）；未知（无法根据现有(yǒu)数据估算）。根据临床对照研究和上市后经验统计的不良反应发生率為(wèi)：


部分(fēn)不良反应描述
1、心血管系统不良反应：
在CKD患者中开展了三项研究心血管不良结局的随机对照试验（表4），比较了以较高血红蛋白（13-14g/dL）為(wèi)治疗目标和以较低血红蛋白（9-11.3g/dL）為(wèi)治疗目标时的心血管不良结局。结果表明，在以较高血红蛋白為(wèi)治疗目标时，达依泊汀α增加了死亡、心肌梗死、卒中、充血性心力衰竭、血液透析血管通路血栓形成和其他(tā)血栓栓塞事件的风险。

表4 CKD患者心血管不良结局的随机对照试验


2、纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）
在个别病例中报告了与达依泊汀α治疗相关的抗促红细胞生成素中和性抗體(tǐ)介导的纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）。如诊断為(wèi)PRCA，患者必须停止本品治疗，并且不得换用(yòng)另一种重组促红细胞生成蛋白（见【注意事项】）。

3、超敏反应
超敏反应十分(fēn)常见。本品的严重超敏反应包括速发过敏反应、血管性水肿、过敏性支气管痉挛、皮疹和荨麻疹（见【注意事项】）。

4、重度皮肤不良反应
在使用(yòng)本品的患者中观察到可(kě)能(néng)危及生命或致死的重度皮肤不良反应（SCAR），包括Stevens-Johnson综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN）（见【注意事项】）。

5、惊厥
在接受达依泊汀α治疗的患者中报告了惊厥。在CKD适应症开展的临床试验中，偶见惊厥。癫痫患者应慎用(yòng)达依泊汀α（见【注意事项】）。

6、免疫原性
本品可(kě)能(néng)存在免疫原性。在临床研究中，使用(yòng)Biacore®法检测1501例CKD患者，在接受本品治疗前，59例（4%）患者检测到结合抗體(tǐ)。在本品治疗期间（范围：22～177周），新(xīn)增1例患者产生达依泊汀α的结合抗體(tǐ)。没有(yǒu)患者检测到达依泊汀α或内源性促红细胞生成素的中和抗體(tǐ)，未发生与抗體(tǐ)相关的PRCA。
抗體(tǐ)发生率高度依赖于检测方法的敏感性和特异性。试验中观察到的抗體(tǐ)（包括中和抗體(tǐ)）阳性率可(kě)能(néng)受试验方法、样本处理(lǐ)、样本采集时间、合并用(yòng)药和基础疾病多(duō)种因素影响。
达依泊汀α的中和抗體(tǐ)可(kě)与内源性促红细胞生成素或其他(tā)ESAs发生交叉反应，导致PRCA或重度贫血（伴或不伴其他(tā)血细胞减少症）。

禁忌：

本品禁用(yòng)于以下患者：
•高血压未控制的患者。
•本品或其他(tā)红细胞生成素蛋白药物(wù)治疗后出现纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）的患者。
•对本品成分(fēn)或红细胞生成素蛋白药物(wù)有(yǒu)过敏史的患者。

注意事项：

1、死亡、心肌梗死、卒中和血栓栓塞风险增加
合并有(yǒu)心血管疾病和卒中的患者慎用(yòng)。当给予达依泊汀α使血红蛋白目标水平＞11g/dL时，会增加死亡、心肌梗死、卒中、充血性心力衰竭、血液透析血管通路血栓形成和其他(tā)血栓栓塞事件的风险，且未增加获益。对红细胞生成刺激剂（ESAs）疗法应答(dá)不足的CKD患者发生心血管反应和死亡的风险更高。2周内血红蛋白增高速度超过1g/dL可(kě)能(néng)会导致上述风险。有(yǒu)对照临床试验显示，ESAs增加了冠状动脉搭桥术（CABG）患者的死亡风险和畸形矫正术患者的深静脉血栓形成（DVT）风险。
2、癌症患者的死亡率增高和/或肿瘤进展或复发风险增加
临床试验显示，ESAs缩短了乳腺癌、非小(xiǎo)细胞肺癌、头颈癌、淋巴癌和宫颈癌患者的总生存期和/或增加了肿瘤进展或复发的风险。对于合并癌症的患者，应使用(yòng)可(kě)以避免红细胞输注的最低剂量。
3、高血压
禁用(yòng)于高血压未控制的患者。在本品的临床研究中，大约40%的患者在治疗早期需要开始或强化降压治疗。在接受本品治疗的患者中报告了高血压脑病和癫痫发作。应在开始治疗前和治疗期间适当控制高血压。如果高血压难以控制，应减量或暂停本品。告知患者依从降压治疗和饮食限制的重要性。
4、癫痫发作
本品可(kě)增加癫痫发作的风险。癫痫患者应慎用(yòng)本品。在开始本品治疗的前几个月，密切监测患者是否出现神经系统先兆症状。告知患者在新(xīn)发癫痫发作、先兆症状或癫痫发作频率改变时及时就医。
5、本品治疗后血红蛋白的应答(dá)缺乏或丧失
对于在12周递增期内疗效不佳的患者，进一步增加本品剂量不太可(kě)能(néng)改善疗效，并可(kě)能(néng)增加风险。如果出现血红蛋白的应答(dá)缺乏或丧失，应寻找原因。铁、叶酸或维生素B12缺乏会降低ESAs的有(yǒu)效性，应进行纠正。并发感染、炎症或创伤事件、隐性失血、溶血、重度铝中毒、基础血液病或骨髓纤维化也可(kě)能(néng)影响红细胞生成。应考虑将网织红细胞计数作為(wèi)评价的一部分(fēn)。
如果排除了典型的无反应原因，且患者出现网织红细胞减少，则应考虑进行骨髓检查，评价是否发生纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）。如果骨髓符合PRCA，则应进行抗促红细胞生成素抗體(tǐ)检测。在未发生PRCA的情况下，可(kě)按照建议调整剂量（见【用(yòng)法用(yòng)量】）。
6、纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）
在达依泊汀α治疗组患者中报告了PRCA和重度贫血病例，伴或不伴产生促红细胞生成素中和抗體(tǐ)后出现的其他(tā)血细胞减少症。如果在本品治疗期间出现重度贫血和网织红细胞计数降低，应停用(yòng)本品，并评估患者是否出现促红细胞生成素中和抗體(tǐ)。已证实这些抗體(tǐ)会与所有(yǒu)促红细胞生成蛋白发生交叉反应，因此怀疑或确认伴促红细胞生成素中和抗體(tǐ)的患者不应转换接受本品治疗。如果患者在接受本品或其他(tā)ESAs后发生PRCA，应永久停用(yòng)本品，并禁止改用(yòng)其他(tā)ESAs。
7、严重过敏反应
本品治疗后可(kě)能(néng)会发生严重过敏反应，包括速发过敏反应、血管性水肿、支气管痉挛、皮疹和荨麻疹。如果发生严重过敏或速发过敏反应，立即永久停用(yòng)本品，并给予抗过敏治疗。
8、重度皮肤不良反应
有(yǒu)接受ESAs（包括达依泊汀α）治疗的患者报告了水疱和皮肤剥脱反应，包括多(duō)形性红斑和Stevens-Johnson综合征（SJS）/中毒性表皮坏死松解症（TEN）。应告知患者可(kě)能(néng)出现的體(tǐ)征和症状，并密切监测皮肤反应。如果出现相关的體(tǐ)征和症状，应立即停用(yòng)本品，并考虑替代治疗。如果怀疑出现重度皮肤反应，如SJS/TEN，立即停用(yòng)本品，且不得重新(xīn)使用(yòng)本品。
9、透析管理(lǐ)
开始本品治疗后，患者可(kě)能(néng)需要调整其透析处方。接受本品治疗的患者可(kě)能(néng)需要增加肝素抗凝治疗，以预防血液透析期间體(tǐ)外循环回路凝血。
10、其他(tā)人群用(yòng)药
在所有(yǒu)达依泊汀α研究中，排除标准均包括活动性肝病，因此没有(yǒu)来自肝功能(néng)受损患者的数据。由于肝脏被视為(wèi)达依泊汀α和重组人促红素（rHuEPO）的主要消除途径，因此肝病患者应慎用(yòng)本品。
镰状细胞贫血患者应慎用(yòng)本品。
运动员慎用(yòng)。
健康人误用(yòng)本品可(kě)能(néng)导致红细胞比容过度增加。这可(kě)能(néng)导致危及生命的心血管系统并发症。

孕妇及哺乳期妇女用(yòng)药：

本品尚未在妊娠女性中开展充分(fēn)、严格的对照研究。妊娠女性使用(yòng)本品时，应考虑本品对母亲的获益和风险，以及对胎儿的可(kě)能(néng)风险。
尚不清楚本品是否会分(fēn)泌至人乳中。不能(néng)排除对哺乳婴儿的风险。哺乳期妇女使用(yòng)本品，应权衡考虑母乳喂养对婴儿发育和健康的获益，母亲对本品的临床需求，以及本品或基础母體(tǐ)疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响。

儿童用(yòng)药：

本品在中國(guó)儿童中的有(yǒu)效性及安全性尚未确立。

老年用(yòng)药：

一般情况下，老年人生理(lǐ)功能(néng)低下，且常患有(yǒu)高血压等循环系统并发症，所以给予本品时，应多(duō)次测定血压及血红蛋白浓度或红细胞比容，并适当调整给药量及给药次数。
在参与达依泊汀α临床研究的1801例CKD患者中，44%的患者年龄≥65岁，而17%的患者年龄≥75岁。老年患者与年轻患者之间未观察到安全性或疗效差异。

药物(wù)相互作用(yòng)：

迄今為(wèi)止获得的临床结果未表明达依泊汀α与其他(tā)物(wù)质存在任何相互作用(yòng)。本品可(kě)能(néng)与红细胞高度结合的物(wù)质发生相互作用(yòng)，例如环孢菌素、他(tā)克莫司。如果本品与任何这些治疗同时给药，应监测这些药物(wù)的血液浓度，并随血红蛋白的变化调整剂量。

药物(wù)过量：

本品用(yòng)药过量可(kě)导致血红蛋白水平高于期望水平，应根据临床指征，停药或者减量，并且/或予以静脉放血。ESAs药物(wù)过量后可(kě)引起各种致命的心血管系统并发症，已观察到重度高血压病例。

临床试验：

既往未接受过重组人促红素治疗
國(guó)外临床试验
一项随机、开放性、对照研究中，在既往未接受过ESAs治疗的CKD透析患者中给予达依泊汀α（N=90）或依泊汀α（N=31），以纠正贫血。达依泊汀α治疗组72%（95% CI：62%，81%）的患者和依泊汀α治疗组84%（95% CI：66%，95%）的患者达到了主要疗效终点。在达依泊汀α治疗的最初4周内，血红蛋白平均增高1.1g/dL（95% CI：0.82g/dL，1.37g/dL）。
中國(guó)临床试验
一项随机、开放性、非劣效设计对照研究中，在既往未接受过ESAs治疗的CKD并接受血液透析治疗的患者中给予重组人促红素注射液（n=14）或达依泊汀注射液（n=21）治疗贫血。试验期间根据受试者的Hb浓度变化调整研究药物(wù)的剂量，使受试者的Hb浓度维持在目标范围内（10.0g/dL～12.0g/dL）。试验主要疗效指标是两组评价期（21周～28周）的平均Hb浓度。结果显示，达依泊汀组平均Hb浓度為(wèi)11.3g/dL，相比对照组（10.7g/dL）组间差為(wèi)0.60g/dL（95%置信區(qū)间（CI）：0.12～1.08g/dL），其95%置信區(qū)间的下限高于预设非劣效界值（-1.0g/dL），非劣效成立。

从其他(tā)重组人促红素转换治疗
國(guó)外临床试验
一项在日本开展的随机、双盲对照、等效性研究中，120名正在接受血液透析，并正在接受重组人促红素（rHuEPO）治疗的肾性贫血患者，连续给予28周静脉注射本品（n=61）或依泊汀α（n=59），本品每周1次，依泊汀α每周2次或3次。初始剂量根据rHuEPO的剂量确定，在10～60μg的范围内调整本品剂量，使Hb水平保持在目标范围内（9g/dL～12g/dL，且在基線(xiàn)Hb水平±1g/dL范围内）。前20周為(wèi)剂量调整期，后21～28周為(wèi)评价期。主要疗效终点是从基線(xiàn)期到评估期的血红蛋白水平变化（等效界值為(wèi)-1.0到1.0g/dL）。对90例符合方案集患者进行初步疗效分(fēn)析（本品组39例，依泊汀α组51例）。本品组Hb水平的平均变化為(wèi)-0.04g/dL（95% CI，-0.26至0.18g/dL），而依泊汀α组Hb水平的平均变化為(wèi)-0.11g/dL（95% CI，-0.34至0.12g/dL）。Hb水平变化的治疗差异為(wèi)0.07g/dL（95% CI：-0.25，0.39g/dL）。95%置信區(qū)间在预设等效界值内。
中國(guó)临床试验
一项达依泊汀α注射液替换重组人促红素注射液的随机、非劣效性对照试验中，受试者為(wèi)接受血液透析治疗的稳定期CKD患者，入选前接受促红素治疗且血红蛋白浓度稳定在10g/dL～12g/dL之间。研究期间接受达依泊汀α注射液（n=152）或重组人促红素注射液治疗（n=59），达依泊汀α注射液初始剂量根据之前所接受的促红素剂量确定；试验期间根据受试者的Hb浓度变化调整研究药物(wù)的剂量，使受试者的Hb浓度维持在目标范围内（10.0g/dL～12.0g/dL）。
试验主要疗效指标是评估评价期相比基線(xiàn)期的Hb浓度变化量，211例患者治疗的结果显示，达依泊汀α组和对照组Hb变化量分(fēn)别為(wèi) -0.07g/dL和-0.15g/dL，组间差（达依泊汀α组－对照组）為(wèi)0.08g/dL（95% CI：-0.22～0.39g/dL），其95% CI的下限高于预设非劣效界值（-1.0g/dL），非劣效成立。

贮藏：

2～8℃避光保存，禁冻结。

包装：

10支/盒，1支/盒。

有(yǒu)效期：

24个月。

执行标准：

JS20150012。

生产企业：

泰尔茂株式会社甲府工厂