【法舒克警告】

速发过敏反应，溶血、高铁血红蛋白血症以及对尿酸测定的干扰

速发过敏反应:拉布立海能(néng)导致严量的超敏反应，包括速发过敏反应。若出现严重超敏反应，应立即并永久停止使用(yòng)拉布立海.

溶血:葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD) 缺乏症的患者禁用(yòng)拉布立海。若出现溶血，应立即并永久停止使用(yòng)拉布立海，使用(yòng)拉布立海之前，对G6PD缺乏症的高危患病《例如:拥有(yǒu)非洲或地中海地區(qū)血统的患者》进行筛查，

高铁血红蛋白血症:拉布立海可(kě)能(néng)导致某些患者出现高铁血红蛋白血症。若出现高铁血红蛋白血症，应立即井永久停止使用(yòng)拉布立海。

尿酸测定的干扰:室温下，拉布立海可(kě)以酶促降解血液样品中的尿酸。应使用(yòng)预先冷却且含有(yǒu)肝素的试管采集血液样品，井立即将样品浸入并保存于冰水浴中。应在采集后4小(xiǎo)时内测定血液样品。

【法舒克药物(wù)名称】

通用(yòng)名称：注射用(yòng)拉布立海

商(shāng)品名称：法舒克

英文(wén)名称：RASBURICASE FOR INJECTION

汉语拼音：Zhusheyong Labulihai

【法舒克成份】

化學(xué)名称：拉布立海

拉布立海是一种转基因的酿酒酵母菌株产生的重组尿酸氧化酶，编码拉布立海CDNA克隆自一种黄曲霉菌菌株，它是一种由相同亚基聚集合成的四聚體(tǐ)蛋白，每个亚基是由一条含301个氨基酸的单链多(duō)肽构成，其分(fēn)子量约為(wèi)34KDa。

本注射液的全部辅料為(wèi)：

粉末：丙氨酸、甘露醇、十二水合磷酸二钠、二水合磷酸二钠、二水合磷酸二氢钠，

溶剂：泊洛沙姆188、注射用(yòng)水。

【法舒克性状】

粉末：白色至类白色冻干状物(wù)或粉末，

溶剂：无色澄明溶液。

【法舒克适应症】

用(yòng)于儿童白血病、淋巴瘤患者的尿酸水平控制，这些患者已经存在高尿酸血症或具有(yǒu)高肿瘤负荷，存在肿瘤化疗后引起肿瘤细胞溶解进而导致继发性的血浆尿酸水平升高的风险。

【法舒克规格】

1.5mg

【法舒克用(yòng)法用(yòng)量】

本品的推荐剂量為(wèi)0.20mg/kg，每日一次，稀释后静脉输注30分(fēn)钟给药，连续给药5天，不推荐用(yòng)药超过5天或给药超过一个疗程。

儿童人群：

由于不必要调整剂量，故推荐剂量為(wèi)0.2mg/kg/日

特殊人群：

肝肾功能(néng)受损的患者：不需要调整剂量。

复溶操作

本品必须用(yòng)包装内提供的溶剂进行复溶。

每瓶1.5mg拉布立海用(yòng)1ml溶剂复溶，轻轻旋动混合，请勿振摇或旋涡混合。

给药前用(yòng)肉眼检查，若可(kě)见不溶性微粒或产品变色，应弃去。

进一步稀释和给药：

请勿静脉推注给药.

将所需剂量的本品复溶溶液，用(yòng)0.9%无菌氯化钠溶液稀释成总體(tǐ)积為(wèi)50ml。

请不要在复溶或输注过程中使用(yòng)过滤器。

复溶或稀释后的溶液应在2-8℃条件下保存。

复溶或稀释24小(xiǎo)时后未使用(yòng)的药物(wù)溶液应弃去。

本品应在经过血液系统恶性肿瘤化疗培训的内科(kē)医生监督下使用(yòng)。

使用(yòng)本品不需要对进行细胞毒化疗的时间和计划作任何改变，

本品溶液输注时间应不少于30分(fēn)钟，本品溶液应通过与化疗药物(wù)不同的管路进行输注，以防发生任何可(kě)能(néng)的药物(wù)不相容反应，如果不可(kě)能(néng)使用(yòng)单独的管路，在输注本品前后至少用(yòng)15ml生理(lǐ)盐水冲洗管路进行输注。

不应使用(yòng)任何葡萄糖溶液稀释本品。以防发生任何可(kě)能(néng)的药物(wù)不相容反应。

【法舒克不良反应】

以下严重的不良反应在处方信息的其他(tā)章节中有(yǒu)详细的叙述。

*速发过敏反应(见注意事项)

*溶血(见注意事项)

*高铁血红蛋白血症(见注意事项)

临床试验

由于临床试验是在众多(duō)不同条件下进行的，所以在一种药物(wù)的临床试验中观察到的不良反应发生率不能(néng)与另一种药物(wù)的临床试验中观察到的不良反应发生率直接相比较，且可(kě)能(néng)不能(néng)准确反映实际的发生率。

以下数据反映了在265名儿童和82名成人中拉布立海的暴露情况，患者来自一项活性药物(wù)对照试验(试验1)、两项对照试验(试验2和3)和一项无对照的安全性试验(N=82)，其他(tā)数据来自一项扩展试验项目中的356例患者，该人群仅采集了严重不良反应数据，在这703例患者中，63%為(wèi)男性，年龄中位数為(wèi)10岁(从出生后10天到88岁)，患者中包括73%的白种人、9%的非洲人、4%的亚洲人和14%的其他(tā)/未知人种。

在这347名患者中，无论不良反应的严重程度如何，均进行了评价，最常见的不良反应(发生率10%)為(wèi)呕吐(50%) 、发热(46%)、恶心(27%) 、头痛(26%)、腹痛(20%)、便秘(20%、腹泻(20%)、黏膜炎(15%)和皮疹(13%)。在试验1中，即一项活性药物(wù)对照试验冲，下列不良反应的发生率在使用(yòng)拉布立海的受试者中比使用(yòng)别嘌呤醇的受试者中更高:呕吐、发热、恶心、腹泻和头痛。尽管在两个给药组中皮疹的发生率相似，但仅有(yǒu)拉布立海给药组的--名患者报告了严重皮疹。

在成年患者中进行了包括-项活性药物(wù)对照试验(试验4)和4项支持性试验的进一步研究。 在这些试验中，434例成年患者[58%男性，42%女性;年龄中位数為(wèi)56岁(分(fēn)布从18岁到89岁) ; 52%白种人，7%非洲人，14%亚洲人和28%其他(tā)/未知人种接受了拉布立海治疗。

这434例患者中，275例患有(yǒu)白血病、淋巴瘤或实體(tǐ)瘤并存在高尿酸血症和肿瘤溶解综合征(TLS)风险的患者在非盲临床试验中被随机分(fēn)组接受拉布立海单药治疗或别嘌呤醇单药治疗或接受两者联合治疗(试验4)。

在试验4中，拉布立海治疗组中所有(yǒu)与药物(wù)相关的各等级不良反应的发生率為(wèi)4.3%，拉布立海/别嘌呤醇联合治疗组為(wèi)5.4%，别嘌呤醇治疗组為(wèi)1.1%。表格1中列出了试验4各给药组的患者不良反应发生率。

表格1-试验4中各给药组特定不良反应的患者发生率

★根据NC-CTC3.0版对事件进行报告和分(fēn)级，以MedDRA 10.1版首选术语為(wèi)准。

★在任何拉布立海给药组中总发生率≥10%,以及拉布立海给药组与别嘌呤醇给药组的发生率差异≥5%的不良反应。

★在试验4中，4.3%拉布 立海治疗组患者和1.1%拉布立海/别嘌呤醇治疗组患者发生了超敏反应。超敏反应的临床表现包括:关节痛、注射部位刺激、外周水肿和皮疹。

在随机试验(试验1和试验4)中，接受拉布立海和接受别嘌呤醇治疗的患者下列严重不良反应的发生率差异≥2%:肺出血、呼吸衰竭、室上性心律失常、缺血性冠状动脉疾病、腹部和胃肠道感染。

在上述这些临床试验中接受拉布立海治疗的887例患者中，速发过敏反应、溶血反应、高铁血红蛋白血症的发病率均<1%。

免疫原性

与所有(yǒu)治疗性蛋白一样，本品也具有(yǒu)潜在的免疫原性。拉布立海会诱导机體(tǐ)产生抗药抗體(tǐ)来结合拉布立海，井且在體(tǐ)外某些情况下抑制拉布立海的活性(见[注意事项] )。

在针对血液恶性肿瘤儿童患者进行的临床试验中，经定量ELISA测定， 24/218 (11%)的患者在给予拉布立海后28天产生了抗體(tǐ)。

在患有(yǒu)血液系统恶性肿瘤且未经治疗的成人患者中进行的半定量免疫测定结果显示，有(yǒu)47/260(18%)的患者抗拉布立海免疫球蛋白G (IgG) 呈阳性，21/260 (8%)的患者抗拉布立海中和IgG呈阳性，井且16/260 (6%)患者在接受5天拉布立海治疗后的14天至24个月期间抗拉布立海免疫球蛋白E (IgE) 呈阳性。

测得的抗體(tǐ)应答(dá)发生率高度依赖于检测方法的灵敏度和专属性，这些尚未得到全面的评估。此外，一种检测方法中观察到的抗體(tǐ)阳性的发生率可(kě)能(néng)受几个因素的影响，包括血清取样、时间以及方法學(xué)、合并用(yòng)药和基础疾病。由于上述这些原因，无法客观合理(lǐ)地比较拉布立海抗體(tǐ)的发生率与其他(tā)药物(wù)抗體(tǐ)的发生率。

上市后经验

当适用(yòng)时应用(yòng)以TCIOMS发生率:非常常见≥10%;常见≥7%和<10%;不常见≥0. 7%和<1%;罕见≥0.01%和<0. 7%;非常罕见<0.01%;未知(不能(néng)从现有(yǒu)数据中估计)。

血液和淋巴系统反应

不常见:葡萄糖-6磷酸脱氢酶缺乏症引起的溶血，高铁血红蛋白血症

免疫系统反应

常见:过敏反应，主要包括皮疹和荨麻疹

报告有(yǒu)鼻炎、支气管痉挛、低血压、速发过敏反应和/或潜在致命的速发过敏反应性休克。

神经系统反应

不常见:惊厥。(根据关键临床试验评估得出 此频率)频率未知:肌肉不自主收缩。

【法舒克禁忌】

对拉布立海或辅料成分(fēn)有(yǒu)速发过敏反应或严重超敏反应史的患者禁用(yòng)本品。

使用(yòng)拉布立海导致溶血反应或高铁血红蛋白血症的患者禁用(yòng)本品。

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症和其他(tā)已知可(kě)导致溶血性贫血的细胞代謝(xiè)性疾病患者禁用(yòng)本品。

【法舒克注意事项】

速发过敏反应

本品的安全性和有(yǒu)效性仅在每日一次，连续给药5天的单疗程条件下进行了确证。

拉布立海和其他(tā)蛋白一样，可(kě)能(néng)会在人體(tǐ)内引起过敏反应，包括速发过敏反应和/或潜在致命的速发过敏反应性休克。临床研究中，接受本品治疗的患者中速发过敏反应的发生率<1%。这可(kě)在包括首次给药在内的治疗期间的任何时候发生。这些反应的體(tǐ)征和症状包括支气管痉挛、胸痛和胸闷、呼吸困难、缺氧、低血压、休克和荨麻疹。患者应该被密切地监控是否发生速发过敏反应。一旦患者出现严重的过敏反应，应立即并永久地停止使用(yòng)本品，井予以适当的治疗。溶血

葡萄糖-6磷酸脱氢酶缺乏症的患者中禁用(yòng)本品，因為(wèi)过氧化氢是尿酸转化生成尿囊素的一种主要副产物(wù)。在使用(yòng)拉布立海的患者中有(yǒu)报告溶血的发生。临床研究中，<1%的接 受本品治疗的患者会发生溶血，严重的溶血反应发生在本品开始使用(yòng)后的2~4天。发生溶血的患者应立即并永久停止使用(yòng)本品。应采用(yòng)适当的患者监测和支持措施(例如，输液支持)。使用(yòng)本品之前，对葡萄糖-6磷酸脱氢酶缺乏症的高危患病(例如:拥有(yǒu)非洲或地中海地區(qū)血统的患者)进行筛查。高铁血红蛋白血症

在使用(yòng)拉布立海的患者中有(yǒu)报告高铁血红蛋白血症的发生。临床研究中，<1%的接 受本品治疗的患者会发生高铁血红蛋白血症。这些包括需要医疗支持措施干预的严重低氧血症病例。目前还不清楚对于细胞色素bs还原酶(旧称高铁血红蛋白还原酶)或其它具有(yǒu)抗氧化活性的酶类缺乏的患者，发生高铁血红蛋白血症和溶血性贫血的风险是否更高。确定為(wèi)高铁血红蛋白血症的患者应立即并永久停止使用(yòng)本品。应采取适当的监测和支持措施(如，输液支持，给予亚甲蓝)。实验室样品的处理(lǐ)程序

在室温条件下，本品会导致血液/血浆/血清样品中的尿酸发生酶促降解，可(kě)能(néng)会导致血浆尿酸测定结果偏低。為(wèi)了防止體(tǐ)外尿酸降解，必须按照以下特殊的样品处理(lǐ)程序进行操作。

必须分(fēn)析血浆中的尿酸。血液采集应使用(yòng)预先冷却且加有(yǒu)肝素抗凝剂的试管中。将用(yòng)于尿酸测定的血浆样品迅速浸入冰水浴中。必须在预先冷却(4C)的离心机中离心制备血浆样品。最后，血浆样品必须在冰水浴中保存，并在血样采集后4小(xiǎo)时内测定尿酸。其他(tā)注意事项

有(yǒu)特应性变态反应病史的患者使用(yòng)本品时应小(xiǎo)心。

目前对于再次接受本品的患者，尚无足够的资料推荐多(duō)疗程使用(yòng)。在接受本品治疗的患者和使用(yòng)过本品的健康志(zhì)愿者中可(kě)检测到本品特异抗體(tǐ)。

使用(yòng)本品可(kě)降低血浆尿酸水平直至低于正常水平，通过这种机理(lǐ)减少由于高尿酸血症导致尿酸结晶在肾小(xiǎo)管中的沉积而发生肾衰竭的可(kě)能(néng)。肿瘤溶解也能(néng)导致高磷血症、高钾血症和低钙血症。拉布立海对于治疗这些异常并不直接有(yǒu)效。因此在治疗期间应对患者进行严密监视。本品对骨髓增殖性疾病所致的高尿酸血症的治疗效果尚不清楚。

【法舒克孕妇及哺乳期妇女用(yòng)药】

未在妊娠妇女中进行拉布立海的研究。生殖毒性研究表明，给予处于器##官发育期的妊娠家兔约10到100倍人类推荐剂量的拉布立海会产生致畸作用(yòng)，包括在所有(yǒu)剂量水平下均导致胎仔體(tǐ)重减少以及心脏和大血管畸形。在给予约250倍人类推荐剂量的妊娠大鼠的后代中，也观察到了多(duō)发性心脏畸形和大血管畸形。在所有(yǒu)给予拉布立海的剂量水平的妊娠家兔中还观察到了其它不良事件，包括着床前和着床后损失、流产及子宫重量减轻(见[药理(lǐ)毒理(lǐ)]项下“毒理(lǐ)研究\" )

目前尚不清楚拉布立海能(néng)否穿过人體(tǐ)胎盘屏障并对胎儿造成伤害。由于在动物(wù)生殖毒性研究中观察到了拉布立海的致畸作用(yòng)，因此只有(yǒu)在对母體(tǐ)的潜在益处大于对胎儿的潜在危害时，才会考虑在妊娠时使用(yòng)拉布立海。

拉布立海是否能(néng)通过人乳汁分(fēn)泌尚不清楚。由于许多(duō)药物(wù)均通过人乳分(fēn)泌且拉布立海对哺乳期婴儿具有(yǒu)潜在的严重不良反应，因此应考虑药物(wù)对母體(tǐ)的重要性后，选择停止哺乳或停用(yòng)拉布立海。

【法舒克儿童用(yòng)药】

在246例年龄在1个月至17岁的儿童患者中研究了拉布立海的安全性和有(yǒu)效性。0~6个月的患儿数量(n=7)不足以用(yòng)于确定此类患儿与年龄稍大的患儿相比药效是否存在差异。2岁以下儿童(n=24; 150土s.e. 16 mg hr/dL)的平均尿酸AUCo96hr比2~17岁(n=222; 108土s.e.4 mg hrldL)的儿童高。2岁以下儿童48小(xiǎo)时尿酸浓度达到正常的比率[83% (95%C1: 62， 95) ]比2~17岁儿童[93%(95CI; 89, 95) ]低。

【法舒克老年用(yòng)药】

临床试验中所有(yǒu)接受拉布立海治疗的成人患者(n=434) 中30%的患者在65岁及以上，8%的患者在75岁及以上。老年患者和青年患者的药代动力學(xué)、安全性和有(yǒu)效性之间没有(yǒu)总體(tǐ)差异。

【法舒克药物(wù)相互作用(yòng)】

未在人體(tǐ)中进行药物(wù)相互作用(yòng)研究。

拉布立海在體(tǐ)外对别嘌呤醇、阿糖胞苷、甲强龙、甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤、巯鸟嘌呤、依托泊苷、柔红霉素、环磷酰胺和長(cháng)春新(xīn)碱的代謝(xiè)无影响。因此预期其在患者體(tǐ)内与这些药物(wù)之间不会发生基于代謝(xiè)的药物(wù)间相互作用(yòng)。

在临床前體(tǐ)内研究中，拉布立海对CYP1A、CYP2A、 CYP2B、 CTP2C CYP2E和CYP3A同工酶的活性无影响，表明其无潜在的诱导或者抑制作用(yòng)。因此，预计在拉布立海的推荐给药剂量和给药方案下，本品不会产生具有(yǒu)临床意义的P450介导的药物(wù)间相互作用(yòng)。

【法舒克药物(wù)过量】

目前报道的拉布立海最高药物(wù)过量為(wèi)单次给药1.3mg/kg.在已报道的药物(wù)过量病例中未见不良事件。根据本品的作用(yòng)机理(lǐ)，用(yòng)药过量将导致血浆尿酸浓度降低或检测不出，且使过氧化氢生成增加。因此，如果怀疑患者用(yòng)药过量，应监测是否存在溶血;同时由于尚无针对拉布立海的特定解毒药物(wù)，需给予患者常规支持治疗。

【法舒克临床试验】

儿童试验

在三项试验中给予265例急性白血病或非霍奇金淋巴瘤患者拉布立海。这些临床试验主要限于儿童患者(265例中246例為(wèi)儿童)。每日一次(n= 251)或两次(n= 14)输注30分(fēn)钟给予0.15或0.2mg/kg/次(每日总剂量0.2~0.4 mg/kg/日)的拉布立海。拉布立海先于或与抗肿瘤治疗同时使用(yòng)，抗肿瘤治疗包括全身化疗(n = 196)或类固醇激素治疗(n=69)。

试验1

试验1是一项在6个机构开展的随机分(fēn)组、非盲的对照试验，其中52例儿童患者随机接受拉布立海(n= 27)或别嘌呤醇(n= 25)治疗。各机构使用(yòng)的别嘌呤醇剂量根据院内诊疗标准的规定要求有(yǒu)所不同。每日一次(n=26) 或两次(n= 1)静脉输注至少30分(fēn)钟给予0.2mg/kg/次(每 日总剂量0.2~0.4 mg/kg/日)的拉布立海。抗肿瘤治疗开始前4至48小(xiǎo)时之间的任何时间均可(kě)开始用(yòng)药，井可(kě)在抗肿瘤治疗开始后持续用(yòng)药5至7天。根据基础肿瘤疾病(白 血病或淋巴瘤)和基線(xiàn)血清或血浆尿酸水平(<8 mg/dL和≥8 mg/dL)，将患者在随机分(fēn)组时进行分(fēn)层。主要研究目的是证明，与别嘌呤醇治疗组相比，拉布立海治疗组中的尿酸水平在96小(xiǎo)时内(AUGo- 96hn)减少得更多(duō)。尿酸AUC-s6hr定义為(wèi):从使用(yòng)拉布立海前的最后一个值到使用(yòng)后96小(xiǎo)时范围内血浆尿酸浓度(mg hr/dL)曲線(xiàn)下的面积。血浆尿酸水平用(yòng)于所有(yǒu)尿酸AUCo 9lim的计算。

两个试验组(拉布立海治疗组与别嘌呤醇治疗组)的人口统计特征如下:年龄<13岁(82%与76%)，男性(59%与72%)，白种人(59%与72%) ，ECOG身體(tǐ)状况评分(fēn)=0 (89%与84%)和白血病(74%与76%)。拉布立海首次使用(yòng)与抗肿瘤治疗时间间隔的中位数，以小(xiǎo)时计為(wèi)20小(xiǎo)时，其范围其范围為(wèi)抗肿瘤治疗开始前70小(xiǎo)时至开始后10小(xiǎo)时(n= 24, 3例患者数据缺失)。

拉布立海治疗组尿酸AUCsh值(128土s.e 14 mg hr/dL)显著低于别嘌呤醇治疗组(328土s.e. 26 mg hr/dL)。在治疗中，拉布立海治疗组中除一名患者以外，其他(tā)所有(yǒu)患者尿酸水平均降至正常范围内或以下，并得以控制。肾功能(néng)不全的发生率在两个治疗组中相似;别嘌呤醇治疗组中有(yǒu)1例患者出现急性肾功能(néng)衰竭。

试验2

试验2是由多(duō)个机构在89例儿童和18例成年恶性血液病患者中开展的单组试验。患者接受拉布立海治疗的剂量為(wèi)0.15 mg/kg/日。主要疗效目标是测定48小(xiǎo)时内尿酸浓度得以控制的患者比例，其中血浆尿酸浓度得以控制定义為(wèi): 1)自使用(yòng)拉布立海开始，在指定时间点前(48小(xiǎo)时)，尿酸浓度达到≤6.5 mg/dL (患者<13岁)或≤7.5 mg/dL (患者≥13岁)，并且在试验药物(wù)末次给药后24小(xiǎo)时内能(néng)够保持该浓度; 2)在无需使用(yòng)别嘌呤醇或其它药物(wù)情况下控制尿酸水平。

试验人口统计學(xué)特征:年龄<13岁(76%)，男性(61%)，白种人(91%)，ECOG身體(tǐ)状况评分(fēn)=0 (92%)和白血病(89%) 。

在试验2中，48小(xiǎo)时内尿酸浓度得以控制的患者比例是99% (106/107)。

试验3

试验3是由多(duō)个机构在130例儿童和1例成人恶性血液病患者中开展的单组试验。患者接受拉布立海治疗的剂量為(wèi)0.15 mg/kg/日(n= 12)或0.2 mg/kg/日(n= 119)。主要疗效目标是测定48小(xiǎo)时内尿酸浓度得以控制的患者比例。尿酸浓度得以控制的定义与上述试验2中定义相同。

试验人口统计學(xué)特征:年龄<13岁(76%)，白种人(83%) ，男性(67%) ，ECOG=0 (67%) 和白血病(88%)。

在试验3中，48小(xiǎo)时内尿酸浓度得以控制的患者比例在0.15 mg/kg组為(wèi)92% (n= 12)，0.2 mg/kg组為(wèi)95% (n=119)。

对试验1、2和3的汇总分(fēn)析

对三项试验(n = 265)的血浆尿酸水平时序数据进行汇总和分(fēn)析。治疗前61例患者的血浆尿酸浓度≥8 mg/dL, 200例患者<8mg/dL.对拥有(yǒu)治疗前和治疗4小(xiǎo)时后两组数据的患者，计算基線(xiàn)及首次给予拉布立海4小(xiǎo)时后的中位尿酸浓度，以及每名患者在治疗4小(xiǎo)时后对比基線(xiàn)时血浆尿酸浓度的中位下降值。对治疗前尿酸≥8 mg/dL的患者[基線(xiàn)中位值為(wèi)10.6 mg/dL (范围8.1~36.4 mg/dL) ],每例患者在首次给药4小(xiǎo)时后血浆尿酸浓度下降的中位值為(wèi)9.1 mg/dL (范围0.3~19.3 mg/dL)。对治疗前血浆尿酸水平<8 mg/dL的患者而言[基線(xiàn)中位值為(wèi)4.6 mg/dL (范围0.2~7.9 mg/dL) ],每例患者在首次给药4小(xiǎo)时后血浆尿酸浓度下降的中位值為(wèi)4.1 mg/dL (0.1~7.6 mg/dL)。

图1.设定时间區(qū)间内血浆尿酸水平的箱線(xiàn)图。拉布立海在基線(xiàn)期后立即给药

图1是血浆尿酸水平的箱線(xiàn)图，包含试验1、2和3中265例接受拉布立海治疗的患者中的261例。在261例可(kě)有(yǒu)效评价的患者中，4小(xiǎo)时内血浆尿酸浓度得以控制的患者占92% (240/261) ( 见试验2尿酸浓度得以控制的定义)，24小(xiǎo)时内為(wèi)93% (245/261)，48小(xiǎo)时内為(wèi)97% (254/261)，72小(xiǎo)时内為(wèi)99% (260/261)，96小(xiǎo)时内為(wèi)100% (261/261) 。对血浆尿酸基線(xiàn)水平偏高(≥8 mg/dL)的61名患者亚组而言，血浆尿酸水平在4小(xiǎo)时内得以控制的患者占72% (44/61) ，24小(xiǎo)时内為(wèi)80%

成人试验

共有(yǒu)342例患有(yǒu)白血病、淋巴瘤或其他(tā)血液系统恶性肿瘤的成人在五项试验中接受了拉布立海的治疗(其中试验4為(wèi)随机对照试验，其他(tā)四项為(wèi)非对照的试验，五项试验中、拉布立海的给药剂量為(wèi)0.15mg/kg/日(n=38) 或0.2mg/kg/日 (n=304) 。

试验4以具有(yǒu)高尿酸血症和TLS危险的白血病、淋巴瘤和实體(tǐ)瘤的恶性肿瘤患者為(wèi)研究对象，是一项随机(1:1:1) 、多(duō)中心、非盲试验。共275例成人患者至少接受了一次试验药物(wù)给药，患者中位年龄為(wèi)56岁，62%為(wèi)男性，80%為(wèi)白种人， 66%患有(yǒu)白血病， 29%患有(yǒu)淋巴瘤。在试验开始时，18%的患者出现高尿酸血症(尿酸≥:7.5mg/dL)。A组给予拉布立海治疗5天(n=92)，,6组第1天至第3天服用(yòng)拉布立海，然后在第3天至第5天口服别嘌呤醇(在第3天均给予拉布立海与别嘌呤醇，给药时间间隔12小(xiǎo)时) (n=92) 。C组口服别嘌呤醇5天(n=91)。拉布立海每日给药一次，剂量為(wèi)0.2/mg/kg/日，输注30分(fēn)钟。别嘌呤醇口服给药，每日一次，剂量為(wèi)300 mg. TLS高危患者或有(yǒu)潜在TLS危险的患者都符合试验的入组要求。本试验的终点指标為(wèi)尿酸缓解率，即开始抗高尿酸血症治疗后第三天到第七天血浆尿酸水平≤7.5mg/dL的患者所占的比例。

表2列出了三个治疗组的缓解率。A组缓解率显著高于(组(p=0.0009) 。B组缓解率稍高于C组，但无统计學(xué)显著意义。

A组和B组都没有(yǒu)出现记录的尿酸控制失败的患者。C组34%的患者尿酸水平未出现缓解，其中11%是由于属于尿酸控制失败，4.4%是由于需要进一步的抗高尿酸血症治疗。

图2為(wèi)各组患者人群的尿酸水平时间箱線(xiàn)图，如图所示，含有(yǒu)拉布立海的A、B两治疗组在拉布立海第一天给药后4个小(xiǎo)时即有(yǒu)96%的患者尿酸水平≤2mg/dL。

肿瘤溶解综合征_ GTLSL

肿瘤溶解综合征的定乂カ治疔7天内出現高尿酸血症、高狎血症、高磷血症、和低钙血症中的2种或以上实验室检查指标結果异常，井且同肘伴有(yǒu)至少- -神下述症状:肾衰竭/损伤、需要进行肾透析和/或血清肌酐水平> 1.5倍ULN、心律失常或癫痫发作。接受拉布立海治疗的患者中有(yǒu)3%的患者发生临床TLS,接受拉布立海/别嘌呤醇治疗的患者中有(yǒu)3%的患者发生临床TLS,接受拉布立海/别嘌呤醇治疗的患者中有(yǒu)4%的患者发生临床TLS.

【法舒克药理(lǐ)毒理(lǐ)】

药理(lǐ)作用(yòng)

尿酸是嘌呤在人體(tǐ)内的代謝(xiè)终产物(wù)，拉布立海可(kě)催化水溶性差的尿酸氧化為(wèi)水溶性好的无活性代謝(xiè)物(wù)(尿囊素)。毒理(lǐ)研究

遗传毒性:拉布立海Ames试验、程序外DNA合成试验、染色體(tǐ)畸变试验、小(xiǎo)鼠淋巴瘤试验、小(xiǎo)鼠微核试验结果均為(wèi)阴性。生殖毒性:

拉布立海10mg/kg (相当于人推荐剂量50倍)未见影响雌雄大鼠的生殖行為(wèi)和生育力。妊娠家兔于器##官形成期(妊娠第6~19天)每天给予相当于10~100倍人用(yòng)剂量的拉布立海，可(kě)见致畸作用(yòng)，母體(tǐ)毒性临床症状包括體(tǐ)重降低和死亡，子宫重量和活胎数降低，胚胎重吸收、着床后丢失、流产均增加。所有(yǒu)剂量组还出现胎仔體(tǐ)重降低和多(duō)处心脏及大血管畸形。妊娠大鼠给予相当于250倍人推荐剂量的拉布立海，子代大鼠也可(kě)见多(duō)处心脏、大血管畸形。

尚未有(yǒu)拉布立海的子代大鼠暴露量的相关数据报道，不清楚拉布立海在人體(tǐ)能(néng)否通过胎盘屏障而导致胎儿毒性。鉴于在动物(wù)试验中观察到致畸作用(yòng)，拉布立海用(yòng)于孕妇时应确认其对孕妇的获益大于其对胎儿的风险。

致癌性:目前尚未开展拉布立海致癌性研究。

【法舒克药代动力學(xué)】

在患有(yǒu)白血病、淋巴瘤或其他(tā)血液學(xué)恶性肿瘤的成人和儿童患者中评价了拉布立海的药代动力學(xué)。

吸收

本品以0.20mg/kg/日的剂量输注后，2至3天达稳态。在给药的第1至5天观察到拉布立海的轻微的蓄积(<1.3倍)。

分(fēn)布

药物(wù)在的平均表观分(fēn)布容积在儿童和成人患者體(tǐ)内分(fēn)别為(wèi)110~127m/kg和75.8~138m/kg,这与生理(lǐ)學(xué)的血管容量相符。

代謝(xiè)

本品是一种蛋白质，因此(1) 预期不会与血浆蛋白质结合，(2) 预期代謝(xiè)降解过程与其它蛋白质相似，即蛋白质的水解，(3) 不太可(kě)能(néng)发生药物(wù)相互作用(yòng)。

排泄

本品的清除率大约為(wèi)3.5ml/h/kgo儿童和成人患者的平均终末半衰期相似，范围為(wèi)15.7~22.5小(xiǎo)时。儿童和青少年患者的清除率比成年人高(大约35%)，导致全身药物(wù)暴露较低。通过肾脏消除是本品清除的次要途径。

特殊患者人群

在成人中，年龄、性别、基線(xiàn)肝酶和肌酐清除率对拉布立海的药代动力學(xué)无影响。-项交叉研究比较结果表明，给予拉布立海0.15mg/kg或0.2mg/kg后，经體(tǐ)重标准化处理(lǐ)的药物(wù)清除率的几何平均值在日本人(n=20)中比在白种人(n=26) 中低约40%。

由于其代謝(xiè)过程主要為(wèi)多(duō)肽水解，因此肝功能(néng)的受损不会影响药代动力學(xué)。

【法舒克贮藏】

冻干药物(wù)和复溶用(yòng)溶剂应在2-8℃避光保存，禁止冷冻，

【法舒克包装】

每盒中含3瓶1.5mg拉布立海注射用(yòng)粉末和3瓶1.0ml溶剂，拉布立海粉末装于3ml具胶塞透明玻璃瓶中，溶剂装于2ml透明玻璃瓶中。

【法舒克有(yǒu)效期】

36个月

【法舒克执行标准】

进口药物(wù)注册标准：JS20170104

【法舒克批准文(wén)号】

进口药物(wù)注册证号：S20180024

药物(wù)批准文(wén)号：國(guó)药准字J20180087

【法舒克生产企业】

上市公司：Sanli-aventis groupe

生产企业：Sanofi S.P.A

分(fēn)装企业：赛诺菲(北京)制药有(yǒu)限公司

【法舒克核准日期】

2018年12月03日