甲磺酸伊马替尼（imatinib mesylate，IM）是一种合成的酪氨酸蛋白激酶（TPK）抑制剂，最早用(yòng)于治疗慢性粒细胞白血病（CML）。自此，IM 受到了广泛的关注，2001 年仅 2 个多(duō)月就被美國(guó)食品和药物(wù)管理(lǐ)局（FDA）获准上市，创造了当时 FDA 药物(wù)获批历史最短记录，并被《Science》（美國(guó)《科(kē)學(xué)》杂志(zhì)）评论為(wèi)里程碑式的发现。作為(wèi)一个靶向治疗药物(wù)，IM 除了用(yòng)于治疗 CML 外，國(guó)外获准用(yòng)于恶性胃肠间质瘤、高嗜伊红细胞综合征、侵袭性系统性肥大细胞增多(duō)症和结节性皮肤纤维肉瘤等疾病的治疗。近些年也有(yǒu)将 IM 用(yòng)于类风湿关节炎、肺间质纤维化、IgA 肾病、肺动脉高压和肝纤维化等治疗的相关报道。IM 治疗 CML 的作用(yòng)机理(lǐ)在于他(tā)能(néng)特异性抑制 BCR-ABL 融合基因阳性细胞酪氨酸激酶的活性，通过阻断多(duō)条信号传导通路，进而达到治疗目的。此外，IM 还能(néng)影响干细胞生長(cháng)因子（SCF）受體(tǐ) c-kit、淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶（LSTRA）、血小(xiǎo)板源性生長(cháng)因子受體(tǐ)（platelet-derived growth factor receptor，PDCFR）、巨噬细胞集落刺激因子受體(tǐ)、精氨酸受體(tǐ)等 TPK 的活性。

系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc）是一种病因不明的慢性多(duō)系统疾病，以结缔组织沉积，导致皮肤变厚和内脏器官（包括胃肠道、肺脏、心脏和肾脏等）的结构功能(néng)异常為(wèi)特征。该病的治疗非常困难，虽然已有(yǒu)不少免疫调节药物(wù)和生物(wù)制剂，但仍没有(yǒu)有(yǒu)效的逆转组织纤维化的手段。SSc 的突出特征是胶原过度产生和其他(tā)细胞外基质（ECM）在皮肤和其他(tā)器官的沉积。因此，纤维化形成途径成為(wèi)关注的热点之一。胶原主要在成纤维细胞中合成，是 SSc 纤维化的 ECM 沉积物(wù)中的主要成分(fēn)。近年来对 IM 抗肿瘤之外的作用(yòng)机制研究主要集中在他(tā)对成纤维细胞合成胶原的抑制作用(yòng)。因此，有(yǒu)學(xué)者开始将 IM 试用(yòng)于 SSc 的治疗，相关研究报道也逐渐增多(duō)。本文(wén)即对目前应用(yòng) IM 治疗 SSc 的研究做一综述，以探讨 IM 在系统性硬化症中的应用(yòng)前景。

IM 治疗 SSc 的机制

IM 对 PDGFR 的作用(yòng)

SSc 的发病机制尚不清楚，但各种可(kě)能(néng)的原因最终都归结到成纤维细胞的增殖、胶原合成增加和基质堆积。影响成纤维细胞合成胶原的一个重要的细胞因子就是血小(xiǎo)板源性生長(cháng)因子（platelet-derived growth factor，PDGF），其可(kě)以促进成纤维细胞的增殖，增加成纤维细胞中的各种细胞器的数量，使细胞呈现旺盛的合成状态。同时 PDGF 可(kě)以通过与其受體(tǐ)结合激活细胞内多(duō)条信号转导途径，从而诱导各种胶原基因的表达。PDGFR 属酪氨酸激酶受體(tǐ)超家族，其胞内段含有(yǒu)酪氨酸激酶和酪氨酸磷酸化酶。PDGFR 信号系统可(kě)被相应的配體(tǐ)或者异常的 PDGFR 自身抗體(tǐ)所识别。成纤维细胞中 PDGFR 的激活是组织纤维化的核心事件。已有(yǒu)研究表明，在 SSc 的成纤维细胞和血管中有(yǒu) PDGF 和 PDGFR 的过度表达。更有(yǒu)研究发现 SSc 患者存在抗PDGFR 的自身抗體(tǐ)，从而刺激Ⅰ型胶原的表达。在 SSc 患者的皮肤和支气管肺泡灌洗液中发现有(yǒu) PDGFRs表达上调，当其被激活后，就会诱导成纤维细胞和肌纤维母细胞的增殖。PDGFR 的异常激活或高表达将使成纤维细胞异常增殖和活性增高，导致炎症发生、抗凋亡活性增加、胶原基因的高表达，继而发生组织沉积和纤维化。除了皮肤病变外，PDCFR 信号系统还可(kě)以诱导硬皮病患者肺组织、肾脏纤维化。肺动脉高压是 SSc 患者最严重的并发症之一，有(yǒu)研究发现 PDGF 参与了平滑肌细胞的修复和有(yǒu)丝分(fēn)裂的信号途径，而这些正是肺动脉高压血管病变的基础。此外，硬皮病的特征性血管改变也与 PDGFR 的激活有(yǒu)关。IM 作為(wèi) 1 种酪氨酸激酶抑制剂，可(kě)以通过抑制 PDGFR 的酪氨酸激酶活性，阻断其下游的信号通路，从而抑制胶原的过度合成，阻断纤维化的进程。已有(yǒu)研究证实，IM 可(kě)以有(yǒu)效地减少真皮层成纤维细胞的胶原蛋白 lal、la2 和纤连蛋白 1 的合成。Akhmetshina 等研究发现 IM 可(kě)以减少系统性硬化症模型 TSK-1 小(xiǎo)鼠真皮层和皮下组织的厚度，防止成纤维细胞向肌纤维母细胞分(fēn)化，阻断纤维化进程，甚至可(kě)以使真皮层纤维化得到逆转。也有(yǒu)实验研究表明 IM 可(kě)以减缓和预防肺纤维化、肝纤维化和肾脏系统性纤维化等的进程。

IM 对 TGF-β的作用(yòng)

TGF-β （transforming growth factor-β）是 1 种调节细胞增殖和分(fēn)化的多(duō)功能(néng)细胞因子，在创伤愈合、组织修复、上皮修复以及先天性免疫和获得性免疫的平衡等方面发挥着重要作用(yòng)。國(guó)内外对系统性硬化症和 TGF-β的关系已有(yǒu)很(hěn)多(duō)研究，目前认為(wèi) TCF-β过度表达是启动异常纤维化的重要因素，在 SSc 组织纤维化进程中发挥着非常重要的作用(yòng)。他(tā)可(kě)以促进成纤维细胞的增殖、分(fēn)化、迁徙、黏附以及维持成纤维细胞的寿命。并可(kě)以通过与其受體(tǐ)结合，将信号传递到细胞内，使细胞浆中的 smad 蛋白磷酸化，后者易位到细胞核内介导胶原基因的转录，从而促进胶原的合成。即 TGF-β可(kě)以通过其经典的 smads 途径促进 SSc 的组织纤维化。TGF-β还可(kě)以通过激活其受體(tǐ)诱导 PDGFR 的活性，进而激活 PDGF 下游的一系列信号转导通路。此外，结缔组织生長(cháng)因子（connective tissue growth factor，CTGF）和 C-Abl 也能(néng)介导 TGF-β的非 smad 依赖性的生物(wù)活性，促进细胞外基质沉积和组织纤维化。由此可(kě)见，TGF-β可(kě)以通过多(duō)种途径促进 SSc 的组织纤维化。IM 可(kě)以通过阻断smad1 和早期生長(cháng)反应蛋白 1 发挥抗 TGF-β效应。如前所述，IM 可(kě)以通过抑制 PDGFR 的活性间接的阻断TGF-β的效应。此外，IM 也可(kě)以分(fēn)别通过阻断 C-Ab1 抑制 TGF-β信号途径。Bujor 等在 2009 年的美國(guó)风湿病年会上也报道了 IM 可(kě)以通过阻断 TGF-β/c-abl/PKCδ/Flil 途径发挥抗纤维化作用(yòng)。由此可(kě)见，IM 可(kě)以通过阻断TGF-β的 smad 依赖性和非 smad 依赖性等多(duō)种途径而发挥抗纤维化作用(yòng)。实验研究也提示，IM 可(kě)以通过阻断TGF-β预防和降低皮肤、肾脏及肺脏等器官的纤维化程度。

IM 对淋巴细胞的作用(yòng)

近年来，调节性 T 细胞（Treg）在自身免疫性疾病中的作用(yòng)逐渐被认识。新(xīn)近也有(yǒu)研究发现，SSc 的CD4⁺CD25⁺ 调节性 T 细胞是增多(duō)的，提示 Treg 可(kě)能(néng)也参与了 SSc 的发病。在对肿瘤的研究中已发现，IM 能(néng)够抑制 CD4⁺CD25⁺ 调节性 T 细胞的增殖和活性。IM 是否还可(kě)以通过影响 CD4⁺CD25⁺ 调节性 T 细胞的功能(néng)来治疗 SSc 目前尚无报道，仍有(yǒu)待深入的研究去考证。

IM 治疗 SSc 的疗效

人们在认识到 IM 具有(yǒu)抗纤维化作用(yòng)的同时就意识到或许 IM 可(kě)以用(yòng)于 SSc 的治疗。Distler 等在 2007 年首次报道了 IM 治疗 SSc 的體(tǐ)外实验和动物(wù)实验结果。在體(tǐ)外，IM 可(kě)以呈剂量依赖性的减少 SSc 患者皮肤成纤维细胞细胞外基质的合成，减少真皮层厚度。而真正第 1 例经 IM 治疗的难治性 SSc 病例是 2008 年由 van Daele 等报道的，该患者在停用(yòng)环磷酰胺（CYC）2 个月后继续小(xiǎo)剂量糖皮质激素治疗的同时加用(yòng) 400 mg/d 的 IM，1个月后肺部受累情况稳定，皮肤紧缩感得到缓解，MRSS （modified rodman skin score）评分(fēn)下降。并且对该患者支气管成纤维细胞培养后发现，IM 可(kě)以抑制 PDGF-BB 诱导的成纤维细胞的增殖和 TGF-β诱导的Ⅰ型胶原的合成。

SSc 最常见，而且首发的表现就是雷诺现象。有(yǒu)实验研究发现，抑制酪氨酸激酶的磷酸化有(yǒu)助于缓解 SSc 患者微血管的异常收缩反应。但是也有(yǒu)研究认為(wèi)，PDGFR 并不参与原发性雷诺现象的发生，在疾病的晚期 PDCFR的活性水平呈假性正常化。目前尚没有(yǒu) SSc 患者应用(yòng) IM 后雷诺现象是否能(néng)够改善的相关报道。

无论是弥漫性硬皮病还是局限性硬皮病，几乎都有(yǒu)皮肤硬化的表现。皮肤纤维化是 SSc 的一个主要表现，Chung 等描述了 2 例应用(yòng) IM 治疗的早期皮肤弥漫型 SSc 患者，其中 1 例不能(néng)耐受免疫球蛋白和霉酚酸脂治疗，在环磷酰胺减量后应用(yòng)每次 100 mg，每天 2 次的 IM，3 个月后皮肤变软，关节活动度增加，气短的症状有(yǒu)所缓解，MRSS 评分(fēn)下降，C 反应蛋白（C reaction protein，CRP）降到正常，肺功能(néng)有(yǒu)所改善，皮肤病理(lǐ)见胶原束减少。另 1 例是不能(néng)耐受糖皮质激素治疗，新(xīn)诊断的皮肤弥漫型 SSc 患者，在接受每天 200 mg 的IM 后 6 个月，皮肤症状明显改善，MRSS 评分(fēn)下降，超声心动显示患者右室收缩压下降。Sfikakis 等报道的 1例有(yǒu) 7 年病史的 SSc 患者在传统治疗无法阻止病情恶化的情况下应用(yòng) IM，取得较好的疗效。Fraticelli 等观察了 3 例每天应用(yòng) IM 200 mg 的 SSc 患者，治疗 6 个月后 MRSS 评分(fēn)都有(yǒu)所下降。

影响 SSc 预后的最严重的器官受累就是间质性肺病（interstitial lung disease，ILD）以及肺动脉高压，SSc 合并 ILD 和肺动脉高压的机制尚不十分(fēn)清楚，但是已经有(yǒu)研究证明 TGF-β、CTGF 和 PDGFR 参与了疾病的发生发展。如前所述，IM 可(kě)以预防和减缓肺组织的纤维化进程。IM 对于 SSc 患者肺部并发症的疗效除了 van Daele 的报道外，最近 Sabnani 等报道了他(tā)对 5 例 SSc-ILD 患者应用(yòng)环磷酰胺联合 IM 治疗的结果。这 5 例患者中 4 例患有(yǒu)严重的限制性通气障碍，只有(yǒu) 1 例是中度的限制性通气障碍。接受静脉 CYC 联合口服 IM 治疗后，仅 1 例中度限制性通气障碍的患者在完成 1 年的治疗后肺功能(néng)得到了改善。4 例重度患者中，l 例也完整接受了 1 年的治疗并延長(cháng)治疗到 18 个月，但是肺功能(néng)没有(yǒu)得到改善：1 例在第 8 个月成功地接受了肺移植治疗；另有(yǒu) 2 例死于 ILD。最新(xīn)的报道是 Khanna 等对 15 例应用(yòng) IM 的 SSc 患者的开放式研究，结果也显示患者的肺功能(néng)有(yǒu)所好转，MRSS 评分(fēn)有(yǒu)所下降。Gordon 等在 2009 年美國(guó)风湿病年会上报道了 IM 治疗 SSc 的单中心临床研究的第二阶段中期研究结果，认為(wèi)大多(duō)数患者的 MRSS 评分(fēn)和肺功能(néng)得到改善。他(tā)在会上的另 1 篇报道也从组织學(xué)和分(fēn)子水平证明了 IM 对 SSc 的疗效。对 IM 的实验研究和一些病例报道，给 SSc 相关性肺间质病变的治疗带来新(xīn)的希望，但是其疗效及治疗时机的选择仍有(yǒu)待评价。

IM 治疗 SSc 的安全性

IM 已在 CML 应用(yòng)多(duō)年，不良反应较少而且较轻，患者的耐受性较好。虽然有(yǒu) 10 例 IM 诱发充血性心衰的报道，但这 10 例患者都存在基础的心脏疾患。自 IM 问世以来，从 CML 和其他(tā)疾病的应用(yòng)可(kě)看到，IM 是一个毒副作用(yòng)相对较少，安全性较好的药物(wù)。多(duō)数报道，系统性硬化症患者对 1M 的耐受性尚好，未发现特殊的不良反应，仅有(yǒu)轻微的胃肠道反应，没有(yǒu)骨髓移植和肝脏毒性。而 Khanna 等报道，15 例的研究中，出现了浮肿、新(xīn)发生的蛋白尿、腹泻等不良事件，但这些患者应用(yòng) IM 的剂量（600 mg/d）较前述各报道中患者的用(yòng)量大。

然而，Pope 等在 2009 年美國(guó)风湿病年会上报道了对 10 例早期 SSc 患者应用(yòng) IM 的随机双盲对照研究，结果显示所有(yǒu)研究的 SSc 相关评分(fēn)都没有(yǒu)改善，众多(duō)的细胞因子中除了血清的可(kě)溶性细胞间黏附分(fēn)子 -1 （sVCAM-1）和组织的可(kě)溶性血管细胞黏附分(fēn)子 -1 （sICAM-1）外差异均无统计學(xué)意义，而且只有(yǒu) 4 例患者能(néng)够耐受整个研究期（6 个月）的药物(wù)剂量。

当人们发现 IM 具有(yǒu)抗纤维化的作用(yòng)后便积极地开展将其用(yòng)于 SSc 的研究，初步的研究大都认為(wèi) IM 不仅可(kě)以用(yòng)于 SSc 的预防，而且对已形成的纤维化有(yǒu)治疗作用(yòng)。但是在临床试验研究方面才刚刚起步，目前仅有(yǒu)少数的病例报道，尚缺乏大规模临床研究和循证医學(xué)证据。可(kě)喜的是，目前國(guó)际上已经开始启动多(duō)项 IM 治疗 SSc 的大规模临床试验研究，其中欧洲风湿病联盟（european leaguea gainst theumatism，EULAR）已经有(yǒu) 5 页多(duō)中心的临床研究正在进行中。有(yǒu)望在不久的将来能(néng)够对 IM 治疗 SSc 的疗效、治疗时机、安全性和患者耐受性做出科(kē)學(xué)的评价。或许 IM 能(néng)够开创他(tā)问世以来的又(yòu)一个里程碑。