【药品名称】

通用(yòng)名称: 注射用(yòng)重组人粒细胞刺激因子（CHO细胞）

英文(wén)名称: Recombinant Human Granulocyte Colony-stimulating Factor for Injection（CHO cell）

商(shāng)品名称: 格拉诺赛特

【成份】

理(lǐ)化性质:
含有(yǒu) 174 个氨基酸的糖蛋白(分(fēn)子量:约 20,000),此糖蛋白由来源于人口腔底细胞 mRNA 的粒细胞刺激因子 CDNA 导入中华仓鼠卵巢细胞后产生。

每瓶中
附带溶解液每安瓿中装有(yǒu)注射用(yòng)水(日本药局方)1 mL。
※1:用(yòng)附带溶解液溶解后。(渗透压比為(wèi)对生理(lǐ)盐水的比)

【适应症】

1. 骨髓移植时促进中性粒细胞数的增加。

2. 预防抗肿瘤化疗药物(wù)引起的中性粒细胞减少症及缩短中性粒细胞减少症的持续期间：实體(tǐ)瘤；急性淋巴细胞白血病。

3. 骨髓增生异常综合征的中性粒细胞减少症。

4. 再生障碍性贫血的中性粒细胞减少症。

5. 先天性及原发性中性粒细胞减少症。

6. 免疫抑制治疗（肾移植）继发的中性粒细胞减少症。

【用(yòng)法用(yòng)量】

1. 骨髓移植时促进中性粒细胞数的增加

   成年患者: 通常，在骨髓移植后次日至第 5 天后开始。静脉点滴，5 μg/kg，每日 1 次。

   小(xiǎo)儿患者: 在骨髓移植后次日至第 5 天后开始。静脉点滴，5 μg/kg，每日 1 次。

2. 预防抗肿瘤化疗药物(wù)引起的中性粒细胞减少症及缩短中性粒细胞减少症的持续期间

   实體(tǐ)瘤（成年患者及小(xiǎo)儿患者）:

   通常，在抗肿瘤化疗药物(wù)给药结束后次日开始。皮下注射 2 μg/kg 每日 1 次。

   因為(wèi)出血倾向等原因导致皮下注射困难时，可(kě)静脉注射（含静脉点滴）5 μg/kg，每日 1 次。

   急性淋巴细胞白血病（成年患者及小(xiǎo)儿患者）：

   通常，在抗肿瘤化疗药物(wù)给药结束后次日开始。静脉注射（含静脉点滴）5 μg/kg，每日 1 次。如没有(yǒu)出血倾向等问题，可(kě)皮下注射，2 μg/kg，每日 1 次。

3. 骨髓增生异常综合征的中性粒细胞减少症

   成年患者：通常，从中性粒细胞数低于 1000/mm3时开始。静脉注射，5 μg/kg，每日 1 次。

4. 再生障碍性贫血的中性粒细胞减少症

   成年患者：通常，从中性粒细胞数低于 1000/mm3时开始。静脉注射，5 μg/kg，每日 1 次。

   小(xiǎo)儿患者：从中性粒细胞数低于 1000/mm3时开始。皮下或静脉注射，5 μg/kg，每日 1 次。

5. 先天性及原发性中性粒细胞减少症

   成年患者：通常，从中性粒细胞数低于 1000/mm3时开始。静脉或皮下注射，2 μg/kg，每日 1 次。

   小(xiǎo)儿患者：从中性粒细胞数低于 1000/mm3时开始。静脉或皮下注射，2 μg/kg，每日 1 次。

6. 免疫抑制治疗（肾移植）继发的中性粒细胞减少症

   成年患者：通常，从中性粒细胞数低于 1500/mm3（白细胞数 3000/mm3）时开始。皮下注射，2 μg/kg，每日 1 次。参见下表。

   小(xiǎo)儿患者：从中性粒细胞数低于 1500/mm3（白细胞数 3000/mm3）时开始。皮下注射，2 μg/kg，每日 1 次。

   

【禁忌】

（本制剂不可(kě)用(yòng)于下列患者）

1. 对本制剂或其他(tā)粒细胞刺激因子制剂有(yǒu)过敏反应的患者。

2. 对骨髓中幼稚细胞没有(yǒu)充分(fēn)减少的髓性白血病患者及在外周血中确认到有(yǒu)幼稚细胞的髓性白血病患者，有(yǒu)可(kě)能(néng)增加幼稚细胞。

3. 严重肝、肾、心、肺功能(néng)障碍者禁用(yòng)。

【注意事项】

1. 慎重给药（对下列患者要谨慎给药）

1. 有(yǒu)药物(wù)过敏史的患者

2. 有(yǒu)过敏體(tǐ)质的患者

2. 重要的基本注意事项

1. 本制剂的使用(yòng)对象限于中性粒细胞减少患者。

2. 使用(yòng)本制剂期间, 应定期检查血象, 充分(fēn)注意避免使中性粒细胞数（白细胞数）增加到必要值以上。当发现中性粒细胞数（白细胞数）增加到必要值以上时, 需采取减少用(yòng)量或暂时停药等措施。

3. 因有(yǒu)引起过敏反应的可(kě)能(néng)，故一旦发生过敏反应，应马上终止给药并采取适当的处理(lǐ)措施。此外，為(wèi)预防过敏反应的发生，在使用(yòng)本制剂前，应对患者进行充分(fēn)的问诊，并望事先做皮试。

4. 本品给药后可(kě)能(néng)会引起骨痛、腰痛等，此时可(kě)给予非麻醉性镇痛剂等适当处理(lǐ)。

5. 对于由于肿瘤化疗所引起的中性粒细胞减少症的病人，应该避免在化疗的前 24 和后 24 小(xiǎo)时期间使用(yòng)本产品。

6. 对于骨髓异常增生综合症伴随的中性粒细胞减少症病人的注意事项 ：

   由于与可(kě)能(néng)形成髓性白血病细胞的幼稚细胞相关，所以建议在对骨髓异常增生综合症患者使用(yòng)本产品之前进行细胞样品的體(tǐ)外实验，以便确认本产品不会增加幼稚细胞集落数。

7. 免疫抑制疗法（肾移植）继发的中性粒细胞减少症的注意事项 ：

   对于免疫抑制疗法引起的中性粒细胞减少症患者（比如肾脏移植病人），应该谨慎使用(yòng)本产品，使用(yòng)剂量应该调整到维持中性粒细胞数 ≥ 2500/mm3 （WBC ≥ 5000/mm3）。

8. 長(cháng)期使用(yòng)本品的安全有(yǒu)效性尚未建立，有(yǒu)报道可(kě)见脾脏增大。

9. 本品仅供在医生指导下使用(yòng)。

3. 使用(yòng)时的注意事项

1. 本制剂不得和其他(tā)药剂混合注射。

2. 使用(yòng)后瓶中残留的药剂应予废弃。

3. 本制剂附带的溶解液裝于点状切开式安瓿中，使用(yòng)时，应先用(yòng)酒精棉等擦拭开口处。

4. 使用(yòng)本制剂时，将本制剂溶解于每瓶制剂所附带的溶解液（1 ml 注射用(yòng)水）后使用(yòng)。

5. 静脉点滴时，与 5% 的葡萄糖注射液或生理(lǐ)盐水等混合使用(yòng)。

6. 配制方法

7. 配制时

8. 给药速度

   静脉给药时，应尽量减慢给药速度。

4. 用(yòng)法用(yòng)量上的注意事项：

   癌症化疗诱导的中性粒细胞减少症 ：

   给药后，当中性粒细胞数经过最低值之后，中性粒细胞数达到 5000/mm3时，应终止给药。然而，当中性粒细胞数恢复到 2000/mm3以上并缺乏感染性的指征时，基于药品性能(néng)為(wèi)患者使用(yòng)本药品确保其安全性，应考虑减少剂量或终止给药。

5. 终止给药时期的注意事项

   此外，无论何种情况，均可(kě)视年龄，症状适当增减药量。

1. 骨髓移植时促进中性粒细胞数的增加 ： 当中性粒细胞数增加到 5000/mm3以上时，在继续观察症状的同时，终止给药。中性粒细胞作為(wèi)给药开始时期及终止给药时期的判断指标，在紧急情况等无法确认时，可(kě)按白细胞数的半数推算中性粒细胞数。

2. 预防抗肿瘤化疗药物(wù)引起的中性粒细胞减少症及缩短中性粒细胞减少症的持续期间 ：

   当中性粒细胞数经过最低值之后，中性粒细胞增加到 5000/mm3时终止给药。中性粒细胞作為(wèi)给药开始时期及终止给药时期的判断指标，在紧急情况等无法确认时，可(kě)按白细胞数的半数推算中性粒细胞数。

3. 骨髓增生异常综合征的中性粒细胞减少症 ：

   当中性粒细胞数增加到 5000/mm3以上时，在继续观察症状的同时，减少给药量或终止给药。

4. 再生障碍性贫血的中性粒细胞减少症 ：

   当中性粒细胞数增加到 5000/mm3以上时，在继续观察症状的同时，减少给药量或终止给药。

5. 先天性及原发性中性粒细胞减少症 ：

   当中性粒细胞数增加到 5000/mm3以上时，在继续观察症状的同时，减少给药量或终止给药。

6. 免疫抑制治疗（肾移植）继发的中性粒细胞减少症 ：

   当中性粒细胞数增加到 5000/mm3以上时，在继续观察症状的同时，减少给药量或终止给药。

6. 其他(tā)注意事：

1. 有(yǒu)报道，再生障碍性贫血及先天性中性粒细胞减少症患者使用(yòng)粒细胞刺激因子制剂后，转化成骨髓增生异常综合征或急性髓性白血病。

2. 有(yǒu)报道，再生障碍性贫血，骨髓增生异常综合征及先天性中性粒细胞减少症患者使用(yòng)粒细胞刺激因子制剂后，出现染色體(tǐ)异常。

3. 有(yǒu)报道，粒细胞刺激因子在體(tǐ)外和體(tǐ)内都可(kě)以加速几种人膀胱癌细胞系和人骨肉瘤细胞系的增殖。

【孕妇及哺乳期妇女用(yòng)药】

因对妊娠期的患者使用(yòng)本制剂的安全性尚未得到确认，故不希望对孕妇或有(yǒu)可(kě)能(néng)已怀孕的妇女使用(yòng)本制剂。

【药理(lǐ)作用(yòng)】

1. 本产品动员和/增加正常或使用(yòng)抗癌药物(wù)的小(xiǎo)鼠外周血的造血干祖细胞1）。

2. 本产品在许多(duō)中性粒细胞减少症的动物(wù)模型中（比如肿瘤`化疗诱导的中性粒细胞减少症小(xiǎo)鼠2，3）和骨髓移植小(xiǎo)鼠4）等）可(kě)以观察到中性粒细胞数的恢复加速。

3. 在肿瘤化疗诱发的中性粒细胞减少症的小(xiǎo)鼠模型中，降低的抗感染能(néng)力可(kě)以恢复到正常水平5），同时可(kě)以观察到抗生素疗效的增加6）。

   本品的抗感染保护作用(yòng)见下表 1，

   本品和抗生素在小(xiǎo)鼠中的联合疗效见下表 2。

   

4. 在急性髓性白血病小(xiǎo)鼠中，来格司亭能(néng)改善因肿瘤化疗引起的中性粒细胞减少症，同时缩短中性粒细胞减少症的周期7）。

5. 在體(tǐ)外8）应用(yòng)人外周血单个核细胞进行的混合淋巴细胞反应实验表明，来格司亭的作用(yòng)并不干扰器官移植中使用(yòng)的免疫抑制药物(wù)的作用(yòng)。在體(tǐ)内8）的移植^物(wù)抗宿主反应的实验中也不会干扰上述药物(wù)的作用(yòng)。

作用(yòng)原理(lǐ)

1. 本制剂為(wèi)一种结构与来源于人的粒细胞集落刺激因子（G-CSF）基本无差异的糖蛋白造血因子9,10），作用(yòng)于骨髓中的粒细胞系祖细胞，促进其向中性粒细胞分(fēn)化和增殖11）。

2. 在有(yǒu)本制剂存在的条件下，用(yòng)小(xiǎo)鼠骨髓细胞培养，测定集落形成的结果表明，本制剂作用(yòng)于粒细胞/巨嗜细胞系集落形成单位（CFU-GM），但对红细胞（BFU-E、CFU-E）及巨核细胞系（CFU-Meg）的集落形成无促进作用(yòng)（in vitro）12）。

【药代动力學(xué)】

1. 血清浓度13）

1. 单次/给药 ：测定健康男子单次静脉（1、10、20、40 μg /人）及皮下注射（10、20、 40 μg/人）给药后的血清浓度表明，皮下注射时，在给药后 4-6 小(xiǎo)时呈上升，之后呈现缓`慢的减少。静脉给药时，给药后迅速消失，4-8 小(xiǎo)时后低于经皮下给药同一用(yòng)量组的值，在给药 24 小(xiǎo)时后则几乎检测不出。

   

   各指标如下所示

   

   *2 ：AUC0-96 h

2. 连续给药：将本制剂以 20 μg/人连续 5 天静脉或皮下对健康成人男子各 4 例给药时，无论哪种给药方式，血清浓度在第 1 天和第 5 天几乎呈现相同的消失类型。未观察到表明有(yǒu)蓄积性的结果。

2. 尿中排泄13）

   对健康男子进行单次静脉（1、10、20、40 μg/人）及皮下注射（10、20、40 μg/人）给药，或两种方式（20 μg/人）连续给药时，无论哪种用(yòng)法、用(yòng)量，其尿中浓度均在检出界限以下。

【是否OTC】

否

【核准日期】

2006-11-30

【修改日期】

2019-09-11