【药品名称】

通用(yòng)名称: 磷酸氟达拉滨片

英文(wén)名称: Fludara (Fludarabine Phosphate Tablets)

商(shāng)品名称: 福达华

【成份】

磷酸氟达拉滨   

【适应症】

用(yòng)于 B 细胞性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的治疗，这些患者至少接受过一个标准的包含烷化剂的方案的治疗，但在治疗期间或治疗后，病情并没有(yǒu)改善或仍持续进展。

【用(yòng)法用(yòng)量】

成人

磷酸氟达拉滨应在有(yǒu)丰富抗肿瘤治疗经验的医生的监督下使用(yòng)。

片剂 : 推荐的剂量是每日口服磷酸氟达拉滨 40 mg/m2體(tǐ)表面积，每 28 天连续服用(yòng) 5 天。磷酸氟达拉滨可(kě)以空腹服用(yòng)或伴食物(wù)服用(yòng)。必须用(yòng)水吞服，不可(kě)嚼服或把药片弄碎后服用(yòng)。

注射剂 : 强烈推荐磷酸氟达拉滨只能(néng)用(yòng)于静脉注射。尽管还没有(yǒu)静脉旁注射引起严重局部不良反应的病例报导，但是必须避免静脉周围无目的地用(yòng)药。

推荐的剂量是 25 mg/m2磷酸氟达拉滨，每 28 天连续静脉用(yòng)药 5 天，每个小(xiǎo)瓶装有(yǒu) 2 mL 注射用(yòng)水，每 mL 配制溶液中应含有(yǒu) 25 mg 磷酸氟达拉滨。

抽取相应剂量（计算依据患者體(tǐ)表面积）于注射器内，如果是静脉内快速推注，需再用(yòng) 10 mL 0.9% 生理(lǐ)盐水稀释。或者，抽取到注射器内的所需剂量也可(kě)以用(yòng) 100 mL 0.9% 生理(lǐ)盐水稀释后滴注，滴注时间应為(wèi) 30 分(fēn)钟左右。

治疗持续的时间取决于治疗的效果及对药物(wù)的耐受性。

对 CLL 患者，磷酸氟达拉滨应一直用(yòng)到取得最佳治疗效果（完全或部分(fēn)缓解，通常需 6 个疗程）后，方可(kě)停用(yòng)。

肾功能(néng)不全:

对肾功能(néng)不全患者的剂量应作相应的调整。肌酐清除率為(wèi) 30-70 mL/分(fēn)时剂量应减少达 50%，且要严密检测血液學(xué)改变以评价药物(wù)的毒性。如果肌酐清除率小(xiǎo)于 30 mL/分(fēn)。应禁用(yòng)磷酸氟达拉滨治疗。

操作和销毁：磷酸氟达拉滨不应由怀孕的医務(wù)人员操作。

应遵守正确的操作和销毁规程。应根据用(yòng)于细胞毒药品的指导原则考虑其操作和销毁。任何溢出或废弃的物(wù)质可(kě)以通过焚化销毁。

对于静脉内使用(yòng)制剂的特殊说明：

磷酸氟达拉滨应在无菌条件下加入灭菌注射用(yòng)水制备。当加入 2 mL 灭菌注射用(yòng)水制备时，固體(tǐ)粉末应很(hěn)快完全溶解。每毫升最终溶液将含有(yǒu) 25 mg 磷酸氟达拉滨、25 mg 甘露醇和调整 pH 值至 7.7 的氢氧化钠。最终产品的 pH 值范围為(wèi) 7.2-8.2。在临床研究中，曾用(yòng) 100 mL 或 125 mL 5% 葡萄糖注射液或 0.9% 生理(lǐ)盐水稀释该产品。

操作和制备磷酸氟达拉滨注射液时应小(xiǎo)心。推荐使用(yòng)乳胶手套和防护眼镜以防止因小(xiǎo)瓶破损或其他(tā)偶然的溢出而引起的药物(wù)接触。如果该溶液接触到皮肤或粘膜，应该用(yòng)水和肥皂彻底清洗该部位。如果接触到眼睛，应该用(yòng)大量的水彻底清洗。要避免因吸入引起的药物(wù)接触。

【服药与进食】

服药不受进食影响 (用(yòng)水整片吞服)。

【禁忌】

禁用(yòng)于对本品或其所含成份过敏的患者，肌酐清除率小(xiǎo)于 30 ml/min 的肾功能(néng)不全患者和失代偿性溶血性贫血的患者。

妊娠及哺乳期禁用(yòng)磷酸氟达拉滨。

【注意事项】

神经毒性 ：

在急性白血病患者的剂量范围研究中应用(yòng)高剂量的磷酸氟达拉滨, 发现高剂量磷酸氟达拉滨与严重的神经毒性作用(yòng)相关, 包括失明、昏迷和死亡。静脉内应用(yòng)约 4 倍于 CLL 推荐治疗剂量的磷酸氟达拉滨(96 mg/m2/天, 5-7 天)后，36% 的患者出现了严重的中枢神经系统毒性。而在应用(yòng) CLL 推荐治疗剂量范围内的磷酸氟达拉滨的患者中，严重的中枢神经系统症状（昏迷和焦虑不安）罕见或（精神混乱）少见。应该严密观察患者的神经系统不良反应的體(tǐ)征。

虽然長(cháng)期使用(yòng)磷酸氟达拉滨对中枢神经系统的影响还不清楚。但是在一些相当長(cháng)治疗时间的研究中（使用(yòng)时间長(cháng)达 26 个疗程），患者仍能(néng)够耐受推荐的治疗剂量。

健康状况差 ：

对于健康状况差的患者，应更加谨慎地使用(yòng)磷酸氟达拉滨，并且在治疗前应认真权衡利弊。尤其是对那些严重骨髓功能(néng)障碍（血小(xiǎo)板减少、贫血、和或粒细胞减少）、免疫缺陷或有(yǒu)机会性感染病史的患者。

肝功能(néng)不全 ：

目前还没有(yǒu)在肝功能(néng)不全的患者中应用(yòng)磷酸氟达拉滨的资料。对于这一类患者，如果认為(wèi)预计的获益大于任何潜在的危险，应当谨慎地应用(yòng)磷酸氟达拉滨。

骨髓抑制 ：

严重的骨髓抑制，主要是贫血、血小(xiǎo)板减少和中性粒细胞减少，在磷酸氟达拉滨治疗的病例中已经有(yǒu)报导。在实體(tǐ)瘤患者的 I 期临床研究中发现，粒细胞数目降到最低的中位时间是 13 天（范围是 3-25 天），血小(xiǎo)板是 16 天（范围是 2-32 天）。大多(duō)数患者的基础造血功能(néng)有(yǒu)损伤，可(kě)能(néng)是基础疾病的原因或是以前用(yòng)骨髓抑制药物(wù)的结果。可(kě)以看到骨髓抑制的累积效应。虽然化疗药物(wù)引起的骨髓抑制往往是可(kě)逆的，应用(yòng)磷酸氟达拉滨时仍需要严密的血液學(xué)监测。

磷酸氟达拉滨是一种有(yǒu)潜在的明显的毒性副作用(yòng)的有(yǒu)效的抗肿瘤药物(wù)，应严密监测接受治疗的患者的血液系统和非血液系统毒性體(tǐ)征。定期监测外周血细胞计数可(kě)以提示贫血、粒细胞减少和血小(xiǎo)板减少的发生。

血液制品的输注 ：

磷酸氟达拉滨治疗的患者在输注未经照射处理(lǐ)的全血后已经发现有(yǒu)与输血相关的移植物(wù)抗宿主病（GVHD）的出现。有(yǒu)报告这种病的死亡率非常高。所以正在接受或已经接受磷酸氟达拉滨治疗的患者在需要输血时应该只接受照射处理(lǐ)过的血液。

皮肤癌 ：

有(yǒu)报导，一些患者在接受磷酸氟达拉滨治疗期间或治疗后，以前的皮肤癌病变出现可(kě)逆性的恶化或骤然爆发。

肿瘤溶解综合征 ：有(yǒu)报导，大量肿瘤负荷的患者在接受磷酸氟达拉滨治疗时出现肿瘤溶解综合征。因為(wèi)磷酸氟达拉滨可(kě)以在治疗的第 1 周就诱发这种综合征发生，所以对这些综合征的高危人群应及早做好预防措施。

自身免疫现象 ：

有(yǒu)报告，不论以前有(yǒu)无自身免疫疾病的基础或先前 Coombs 实验的结果，在磷酸氟达拉滨治疗期间或治疗后，有(yǒu)时会出现致命的自身免疫现象（如自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性血小(xiǎo)板减少、血小(xiǎo)板减少性紫癜、天疱疮、Evan's 综合征）。大多(duō)数溶血性贫血的患者在再次接受磷酸氟达拉滨治疗后出现症状的反复。

接受磷酸氟达拉滨治疗的患者应该严密监测自身免疫性溶血性贫血的體(tǐ)征（与溶血和 Coombs 实验阳性相关连的血红蛋白的降低）。建议溶血的患者中断磷酸氟达拉滨的治疗。输血（照射后，见上）和应用(yòng)肾上腺皮质激素制剂是治疗自身免疫性溶血性贫血的最常用(yòng)方法。

肾功能(néng)减低 ：

血浆中主要代謝(xiè)产物(wù) 2F-ara-A 的机體(tǐ)总清除率与肌酐清除率相关，提示肾脏排泄对此化合物(wù)的重要性。肾功能(néng)减低的患者的总暴露量（2F-ara-A 的 AUC）升高。对于肾功能(néng)不全的患者只有(yǒu)较少的临床资料（肌酐清除率小(xiǎo)于 70 mL/分(fēn)）。

因此，如果怀疑有(yǒu)肾功能(néng)不全，或是年龄大于 70 岁的患者均应该测定肌酐清除率。如果肌酐清除率在 30-70 mL/分(fēn)之间，药物(wù)的剂量应该减半而且要严密监测血液學(xué)改变以评价药物(wù)毒性，如果肌酐清除率小(xiǎo)于 30 mL/分(fēn)应禁用(yòng)磷酸氟达拉滨治疗。

避孕 ：

有(yǒu)生育功能(néng)的女性或男性在接受治疗期间或治疗后的 6 个月以内必须采取避孕措施。

接种疫苗 ：

在接受磷酸氟达拉滨治疗期间或治疗后，应该避免接种活疫苗。

【孕妇及哺乳期妇女用(yòng)药】

妊娠

对大鼠和兔进行的静脉内胚胎毒性研究的结果提示，治疗剂量的磷酸氟达拉滨可(kě)能(néng)对人體(tǐ)有(yǒu)胚胎毒性和致畸性的相对风险。大鼠的临床前研究资料表明，磷酸氟达拉滨和/或其代謝(xiè)产物(wù)可(kě)以通过胎鼠－胎盘屏障（见“临床前安全性资料”部分(fēn)）。

处于妊娠期前三个月的患者应用(yòng)磷酸氟达拉滨的资料非常有(yǒu)限，包括：

一例患者在妊娠期的前三个月接受磷酸氟达拉滨治疗后，导致新(xīn)生儿出现双侧桡骨及拇指缺失、血小(xiǎo)板减少、卵圆窝动脉瘤及一处小(xiǎo)动脉导管未闭。磷酸氟达拉滨单药治疗和联合治疗中均曾报告出现早期妊娠丢失。曾报告出现早产。

除非出现明确的必须用(yòng)药的情形（例如，疾病已危及患者生命，且没有(yǒu)具有(yǒu)同等治疗效果和更有(yǒu)安全性的替代疗法可(kě)供选择时，无法避免使用(yòng)本品治疗），否则不得在妊娠期内使用(yòng)磷酸氟达拉滨。本品可(kě)能(néng)会对胎儿造成危害。（见“孕妇及哺乳期妇女用(yòng)药”部分(fēn)及“临床前安全性资料”部分(fēn)）。仅在治疗获益可(kě)能(néng)超过药物(wù)对胎儿造成的潜在危害的情况下，方可(kě)考虑使用(yòng)本品进行治疗。

如在孕期应用(yòng)磷酸氟达拉滨，应告知患者药物(wù)对胎儿产生潜在危害的可(kě)能(néng)性。

有(yǒu)生育能(néng)力的女性在接受治疗期间和治疗停止后至少 6 个月必须采取有(yǒu)效的避孕措施。

（同见“注意事项”部分(fēn)及“临床前安全性资料”部分(fēn)。）

哺乳

还不清楚磷酸氟达拉滨是否通过人的乳汁分(fēn)泌。临床前的动物(wù)实验证实，磷酸氟达拉滨和/或其代謝(xiè)产物(wù)可(kě)以由母體(tǐ)的血液进入乳汁。

因此，接受磷酸氟达拉滨治疗期间不得哺乳；治疗前已开始哺乳的患者应停止哺乳。

（同见“注意事项”部分(fēn)）

【毒理(lǐ)研究】

全/身`毒性

在急性毒性研究^中，高出治疗剂量两个数量级的单剂量磷酸氟达拉滨可(kě)以引起严重的中毒症状或死亡。与细胞毒药物(wù)所预测的一样，骨髓、淋巴器官、胃-肠道粘膜、肾脏和男性性腺受到影响。在患者中，在接近所推荐的治疗剂量时(3-4 倍)曾观察到重度副作用(yòng)，其中包括重度神经毒性，并且部分(fēn)可(kě)造成致命性的后果（见【药物(wù)过量】）。

高于临界剂量的磷酸氟达拉滨多(duō)次给药后的全身毒性研究也在快速增殖的组织中显示出预期的作用(yòng)。随着用(yòng)药剂量和用(yòng)药时间的增加，形态學(xué)改变加重，但是一般认為(wèi)观察到的改变是可(kě)逆的。原则上，已有(yǒu)的磷酸氟达拉滨治疗经验表明，其在人體(tǐ)具有(yǒu)相似的毒理(lǐ)學(xué)特点，尽管在患者身上曾观察到其它的不良反应，例如神经毒性（见【不良反应】）。

胚胎毒性

对大鼠和兔进行的静脉内胚胎毒性研究的结果提示磷酸氟达拉滨可(kě)能(néng)具有(yǒu)胚胎致死性和致畸性，表现為(wèi)骨骼畸形、胎儿重量减轻和胚胎植入后丢失。

鉴于与其它主要是干扰分(fēn)化过程的抗代謝(xiè)药物(wù)一样，在动物(wù)致畸剂量和人體(tǐ)治疗剂量之间只有(yǒu)很(hěn)小(xiǎo)的安全范围，因此注射用(yòng)磷酸氟达拉滨的治疗使用(yòng)与其对人體(tǐ)的致畸作用(yòng)相对风险有(yǒu)关（参见【孕妇及哺乳期妇女用(yòng)药】）。

潜在的遗传毒性，致肿瘤性

对磷酸氟达拉滨的研究发现，在姐妹染色體(tǐ)交换实验中其可(kě)引起 DNA 损伤；在體(tǐ)外细胞遗传學(xué)实验中其可(kě)引起染色體(tǐ)的异常；在小(xiǎo)鼠體(tǐ)内微核实验其可(kě)增加微核率；但是在基因突变的实验和雄性小(xiǎo)鼠的主要致死实验却是阴性结果。因此，磷酸氟达拉滨的致突变可(kě)能(néng)性主要表现在體(tǐ)细胞，而不是在生殖细胞。

已知的磷酸氟达拉滨在 DNA 水平的作用(yòng)和致突变实验的结果，使人们有(yǒu)理(lǐ)由推测磷酸氟达拉滨有(yǒu)致肿瘤的可(kě)能(néng)性。因為(wèi)注射用(yòng)磷酸氟达拉滨治疗导致继发肿瘤风险增加的推测只能(néng)用(yòng)流行病學(xué)资料加以证实，因此没有(yǒu)开展直接研究磷酸氟达拉滨致肿瘤作用(yòng)的动物(wù)实验。

局部耐受性

动物(wù)实验中，口服或静脉注射磷酸氟达拉滨后均观察到类似的胃肠道损害。这一发现支持磷酸氟达拉滨引起的肠炎是一种全身性作用(yòng)的假设。

【药理(lǐ)作用(yòng)】

磷/酸`氟达拉滨為(wèi)抗病毒药^阿糖腺苷的氟化核苷酸类似物(wù)，9-β-D-阿拉伯酸-呋喃基腺嘌呤（ara-A），可(kě)相对地抵抗腺嘌呤脱氨基酶的脱氨基作用(yòng)。

磷酸氟达拉滨在體(tǐ)内被快速-地去磷酸化成為(wèi) 2F-ara-A，后者可(kě)以被细胞摄取，然后被细胞内的脱氧胞苷激酶磷酸化后成為(wèi)有(yǒu)活性的三磷酸盐 2F-ara-ATP。该代謝(xiè)产物(wù)可(kě)以通过抑制核糖核酸还原酶、DNA 聚合酶α、δ和Σ，DNA 引物(wù)酶和 DNA 连接酶的活性从而抑制 DNA 的合成。此外还可(kě)以部分(fēn)抑制 RNA 聚合酶 II 的活性从而减少蛋白的合成。

2F-ara-ATP 作用(yòng)机理(lǐ)的某些方面还不清楚，估计主要是通过影响 DNA、RNA 和蛋白质的合成而抑制细胞生長(cháng)，其中抑制 DNA 的合成是其主要作用(yòng)。另外，體(tǐ)外研究显示，慢性淋巴细胞白血病（CLL）的淋巴细胞用(yòng) 2F-ara-A 处理(lǐ)后，出现广泛的 DNA 片段化和细胞凋亡。

【药代动力學(xué)】

虽/然 2F－ara－ATP 作`用(yòng)机制仍然不清楚，推^测其对于 DNA.RNA 和蛋白质合成的作用(yòng)可(kě)抑制 DNA 的合成从而抑制细胞的生長(cháng)。另外，體(tǐ)外研究表明，CLL 细胞接触 2F－ara－A 可(kě)触发 DNA 断裂和凋亡的细胞死亡特-征。

本品尚缺乏在中國(guó)人體(tǐ)药代研究资料。

氟达拉滨（2F－ara－A）血浆和尿液药代动力學(xué)

迄今已对静脉快速推注、短时间输注及继之连续静脉输注和口服磷酸氟达拉滨（2F－ara－AMP）后氟达拉滨（2F－ara－A）的药代动力學(xué)进行了研究。2F－ara－A 在 CLL 和 Lg－NHL 患者中显示出相似的药代动力學(xué)特点。

在肿瘤患者中，没有(yǒu)发现 2F－ara－A 药代动力學(xué)和治疗疗效之间存在明确的相关性。出现的中性白细胞减少症和红细胞压积改变提示，磷酸氟达拉滨抑制造血的细胞毒性呈剂量依赖性。

分(fēn)布和代謝(xiè)

2F－ara－AMP 是氟达拉滨（2F－ara－A）的水溶性前體(tǐ)药物(wù)，在人體(tǐ)内可(kě)以被快速定量地脱磷酸化為(wèi)核苷酸 2F－ara－A。另外一种代謝(xiè)产物(wù) 2F－ara－次黄嘌呤是调察到的狗的主要代謝(xiè)产物(wù)，而在人體(tǐ)中仅仅观测到微量。

通过 2F－ara－A 药代动力學(xué)研究之间的比较得出，2F－ara－A 平均血浆总清除率（CL）是 79 ml/min/m2 （2.2 ml/min/kg），平均分(fēn)布容积（Vss）是 83 l/m2 （2.4 l/kg），个體(tǐ)间的数据差异很(hěn)大。静脉注射以及口服磷酸氟达拉滨后，2F－ara－A 血浆浓度和血浆浓度时间曲線(xiàn)下面积（AUC）增加均与药物(wù)剂量呈線(xiàn)性关系，而半衰期、血浆清除率和分(fēn)布容积保持不变，尽管药物(wù)剂量呈線(xiàn)性关系。

口服磷酸福达拉滨后，2F－ara－A 血浆浓度在用(yòng)药后 1-2 小(xiǎo)时出现，可(kě)大约达到静脉用(yòng)药时输注末血药浓度的 20-30%。在单次或重复用(yòng)药后 2F－ara－A 的平均系统生物(wù)利用(yòng)度為(wèi) 50-65%，且在服用(yòng)溶液或速释片后相似。在口服 2F－ara－AMP 并同时进食，可(kě)以观察到系统生物(wù)利用(yòng)度（AUC）轻度升高（<10%），2F－ara－A 血浆峰浓度（Cmax）轻度下降，且 Cmax 延时出现；终末半衰期未受影响。

清除

2F－ara－A 主要靠肾脏排出，静脉注射剂量的 40－60% 通过尿液排出。在实验室动物(wù)中用(yòng)3 H－2F－ara－AMP 进行的药物(wù)总出入量实验发现，从尿液中可(kě)以完全回收放射性标记物(wù)。

患者特点

肾功能(néng)不全的患者出现总清除率下降，说明需要减少药物(wù)的剂量。人體(tǐ)血浆蛋白的體(tǐ)外研究显示，2F－ara－A 没有(yǒu)显著的蛋白结合倾向。

哺乳

对大鼠静脉给药后获得的临床前数据证实磷酸氟达拉滨和/或其代謝(xiè)产物(wù)可(kě)从母體(tǐ)血液转移至乳汁中。在一项围产/产后期发育毒性研究中，对孕晚期和哺乳期大鼠分(fēn)别按 1 mg/kg/日、10 mg/kg/日和 40 mg/kg/日静脉给予磷酸氟达拉滨。在产后第 4 天，高剂量组所产幼仔出现體(tǐ)重增加缓慢、发育能(néng)力减弱以及骨骼成熟延迟。但是，给药期也涵盖了产前发育晚期，应当对此加以考虑。（见“孕妇及哺乳期妇女用(yòng)药”部分(fēn)）。

三磷酸氟达拉滨细胞内药代动力學(xué)

2F－ara－A 能(néng)被主动转运到白血病细胞内，在细胞内它首先被再磷酸化為(wèi)单磷酸盐，随后是双磷酸盐和三磷酸盐。三磷酸盐 2F－ara－ATP 是细胞内主要的代謝(xiè)产物(wù)，也是目前已知的唯一有(yǒu)细胞毒作用(yòng)的代謝(xiè)产物(wù)。CLL 患者白血病淋巴细胞中的 2F－ara－ATP 浓度达峰中位时间是 4 小(xiǎo)时，峰浓度差异显著，中位值约為(wèi) 20μM。白血病细胞内的 2F－ara－ATP 水平遠(yuǎn)高于血浆中 2F－ara－A 的峰值，这表明药物(wù)在靶位点蓄积。白血病淋巴细胞體(tǐ)外培养实验显示，细胞外的 2F－ara－A 暴露（包括 2F－ara－A 的浓度和培养时间）与细胞内 2F－ara－ATP 的浓缩呈線(xiàn)性关系。2F－ara－ATP 从靶细胞清除的中位半衰期是 15 和 23 小(xiǎo)时。

【是否OTC】

否