【药品名称】

通用(yòng)名称: 达沙替尼片

英文(wén)名称: SPRYCEL (Dasatinib Tablets)

商(shāng)品名称: 施达赛

【成份】

本品主要成份為(wèi)达沙替尼

【适应症】

本品用(yòng)于治疗对甲磺酸伊马替尼耐药，或不耐受的费城染色體(tǐ)阳性(Ph + )慢性髓细胞白血病(CML)慢性期、加速期和急变期（急粒变和急淋变）成年患者。

【用(yòng)法用(yòng)量】

应当由具有(yǒu)白血病诊断和治疗经验的医师进行治疗。

Ph + 慢性期 CML 的患者推荐起始剂量為(wèi)达沙替尼 100 mg，每日 1 次，口服。服用(yòng)时间应当一致，早上或晚上均可(kě)。

Ph + 加速期、急变期（急粒变和急淋变）CML 的患者推荐起始剂量為(wèi) 70 mg，每日 2 次，分(fēn)别于早晚口服（见【注意事项】）。

片剂不得压碎或切割，必须整片吞服。本品可(kě)与食物(wù)同服或空腹服用(yòng)。

治疗持续时间:

在临床试验中，本品治疗均持续至疾病进展或患者不再耐受该治疗。尚未对达到完全细胞遗传學(xué)缓解(CCyR)后停止治疗的影响进行研究。

為(wèi)了达到所推荐的剂量，本品共有(yǒu) 20 mg、50 mg、70 mg 和 100 mg 薄膜衣片四种规格。推荐根据患者的反应和耐受性情况进行剂量的增加或降低。

剂量递增:

在成年 Ph + CML 患者的临床试验中，如果患者在推荐的起始剂量治疗下未能(néng)达到血液學(xué)或细胞遗传學(xué)缓解，则慢性期 CML 患者可(kě)以将剂量增加至 140 mg，每日 1 次，对于进展期（加速期和急变期）CML 患者，可(kě)以将剂量增加至 90 mg，每日 2 次。

不良反应发生时的剂量调整:

骨髓抑制：

在临床试验中，骨髓抑制可(kě)以通过下列手段来处理(lǐ)：中断给药、剂量降低或终止研究治疗。必要时给予血小(xiǎo)板和红细胞输注。出现耐药性骨髓抑制（如嗜中性粒细胞减少症状持续超过 7 天）的可(kě)使用(yòng)造血生長(cháng)因子。表 1 总结了进行剂量调整的指南。

表 1：对中性粒细胞减少症和血小(xiǎo)板减少症的剂量调整

非血液學(xué)不良反应：

如果在达沙替尼用(yòng)药过程中发生了重度非血液學(xué)不良反应，那么必须停止治疗，直至事件解决。随后，治疗可(kě)以以适当降低后的剂量重新(xīn)开始，剂量降低的程度根据最初事件的严重程度来定。

儿童患者：因為(wèi)缺少安全性和疗效数据，不推荐本品用(yòng)于儿童和 18 岁以下的青少年（见【药理(lǐ)毒理(lǐ)】“药效學(xué)特点”）。

老年患者：

在老年患者中没有(yǒu)观察到具有(yǒu)临床意义的与年龄相关的药代动力學(xué)方面的差异。没有(yǒu)必要针对老年患者进行专门的剂量推荐。

肝功能(néng)损害：

轻度、中度或重度肝功能(néng)损害的患者可(kě)以接受推荐的起始剂量。尽管如此，本品应慎用(yòng)于肝功能(néng)损害的患者（见【注意事项】和【药代动力學(xué)】）。

肾功能(néng)损害：

尚未在肾功能(néng)降低的患者中进行本品的临床试验（试验排除了血清肌酐浓度 ＞ 1.5 倍正常上限的患者）。由于达沙替尼及其代謝(xiè)产物(wù)在肾脏的清除率 ＜ 4%，所以，肾功能(néng)不全的患者预期不会出现全身清除率的降低。

【禁忌】

对达沙替尼或任何一种辅料过敏的患者，禁用(yòng)本品。

【注意事项】

临床相关的相互作用(yòng)
达沙替尼是细胞色素 P450（CYP）3A4 的底物(wù)和抑制剂。因此, 当与其它主要通过 CYP3A4 代謝(xiè)或能(néng)够调节 CYP3A4 活性的药物(wù)同时使用(yòng)时, 有(yǒu)可(kě)能(néng)会出现相互作用(yòng)（见药物(wù)相互作用(yòng)）。
达沙替尼与能(néng)够强效抑制 CYP3A4 的药物(wù)或物(wù)质（例如酮康唑、曲康唑、红霉素、克拉霉素、利托那韦、泰利霉素, 西柚汁）同时使用(yòng)可(kě)增加达沙替尼的暴露。因此，在接受达沙替尼治疗的患者中，不推荐同时应用(yòng)强效的 CYP3A4 抑制剂（见药物(wù)相互作用(yòng)）。
达沙替尼与可(kě)以诱导 CYP3A4 的药物(wù)（例如地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福平、苯巴比妥或含有(yǒu)金丝桃素的中草(cǎo)药制剂，也称為(wèi)圣约朝草(cǎo)）同时使用(yòng)可(kě)大大降低达沙替尼的暴露，这可(kě)能(néng)会增加治疗失败的风险。因此，接受达沙替尼治疗的患者，应该选择那些对 CYP3A4 酶诱导较少的药物(wù)进行联用(yòng)（见[药物(wù)相互作用(yòng)）。 达沙替尼与 CYP3A4 底物(wù)同时使用(yòng)可(kě)能(néng)会增加 CYP3A4 底物(wù)的暴露。因此，当达沙替尼与具有(yǒu)较窄治疗指数的 CYP3A4 底物(wù)联用(yòng)时应当谨慎，这些底物(wù)包括阿司咪唑、特非那定、西沙必利、匹莫齐特、奎尼丁、苄普地尔或麦角生物(wù)碱类（麦角胺、双氢麦角胺）（见药物(wù)相互作用(yòng)）。
达沙替尼与组胺—2（H2）拮抗剂（例如法莫替丁）、质子泵抑制剂（例如奥美拉唑）或氢氧化铝/氢氧化镁同时使用(yòng)可(kě)能(néng)会降低达沙替尼的暴露。因此，不推荐同时使用(yòng) H2 拮抗剂和质子泵抑制剂，同时，氢氧化铝/氢氧化镁制剂应在给予达沙替尼前至少 2 小(xiǎo)时，或 2 小(xiǎo)时后给药（见药物(wù)相互作用(yòng)）。
特殊人群
基于一项单剂量药代动力學(xué)研究的结果，轻度、中度或重度肝功能(néng)损害的患者可(kě)以接受推荐的起始剂量（见用(yòng)法用(yòng)量]和药理(lǐ)毒理(lǐ)“药效學(xué)特点”）.但是本品应慎用(yòng)于肝功能(néng)损害的患者（见用(yòng)法用(yòng)量）。
重要不良反应
骨髓抑制：
达沙替尼治疗会伴随有(yǒu)贫血、中性粒细胞减少症和血小(xiǎo)板减少症发生。进展期 CML 或 Ph + ALL 患者中，这些事件比慢性期 CML 患者更為(wèi)早见和常见。对于进展期 CML 或 Ph + ALL 的患者，前 2 个月内应每周进行一次全血细胞计数，随后每月一次，或在有(yǒu)临床指征时进行。对于慢性期 CML 患者，前 12 周应每 2 周进行一次全血细胞计数，然后每 3 个月一次或在有(yǒu)临床指征时进行。对于进展期 CML 或 Ph + ALL 患者，前 2 个月内应每周进行一次全血细胞计数，然后每月一次或在有(yǒu)临床指征时进行。骨髓抑制通常都是可(kě)逆的，通过暂时停用(yòng)达沙替尼或降低剂量处理(lǐ)（见[用(yòng)法用(yòng)量和[不良反应）。 血相关事件：
在慢性期 CML 的患者中（n = 548） ， 5 例接受达沙替尼的患者（1%）发生 3 级或 4 级出血。在对接受达沙替尼推荐剂量的进展期 CML 患者（n—304）进行的临床研究中，重度中枢神经系统（CNS）出血的发生率為(wèi) 1%，有(yǒu) 1 个病例出现了致死性后果并与通用(yòng)毒性标准（CTC）的 4 级血小(xiǎo)板减少症相关。进展期 CML 患者中 3 级或 4 级的胃肠道出血（包括死亡）的发生率為(wèi) 6%，通常都需要中断治疗并输血。进展期 CML 患者中其他(tā) 3 级或 4 级出血的发生率為(wèi) 2%。这些患者中大部分(fēn)出血相关事件均伴随有(yǒu) 3 级或 4 级的血小(xiǎo)板减少症（见[不良反应）。此外，體(tǐ)外和體(tǐ)内的血小(xiǎo)板检测提示，本品的治疗对血小(xiǎo)板活化作用(yòng)具有(yǒu)可(kě)逆的影响。
如果患者需要服用(yòng)抑制血小(xiǎo)板功能(néng)的药物(wù)或抗凝剂，那么应当谨慎。
液體(tǐ)潴留：
达沙替尼会伴有(yǒu)液體(tǐ)潴留。
在针对新(xīn)诊断的慢性期 CML 患者的 1 期临床研究中，在至少 60 个月的随访后，达沙替尼治疗组和伊马替尼治疗组中分(fēn)别有(yǒu) 13 例（5%）和 2 例（1%）患者报告 3 级或 4 级液體(tǐ)潴留（见[不良反应）。在所有(yǒu)接受达沙替尼治疗的慢性期 CML 患者中， 32 例（6%）以推荐剂量接受达沙替尼的患者发生了重度液體(tǐ)潴留（n—548），在针对以推荐剂量接受达沙替尼的进展期 CML 或 Ph + ALL 患者的临床研究中（n—304）， 3 级或 4 级液體(tǐ)猪留的发生率為(wèi) 8%，其中包括 3 级或 4 级胸腔积液和心包积液发生率分(fēn)别為(wèi) 7% 和 1%。在这些患者中， 3 级或 4 级肺水肿和严重的肺高压的发生率均為(wèi) 1%。出现提示胸腔积液或其他(tā)液體(tǐ)潴留症状（例如活动时或休息时新(xīn)发呼吸困难或呼吸困难加重、胸膜炎性胸痛或干咳）的患者应当马上进行胸部 × 線(xiàn)的评价或视具體(tǐ)情况进行其他(tā)影像诊断。液體(tǐ)猪留事件的常规处理(lǐ)方法是支持治疗，包括利尿剂和短期的激素治疗。3 级或 4 级的胸腔积液可(kě)能(néng)需要进行胸腔穿刺术和吸氧治疗。应考虑进行剂量调整。年龄 265 岁的患者比年轻患者更有(yǒu)可(kě)能(néng)出现胸腔积液、呼吸困难、咳嗽、心包积液和充血性心衰，应当对其进行严密的观察。
肺动脉高压(PAH)：
曾报道过与达沙替尼治疗相关的经右心导管插入术确诊的肺动脉高压（PAH）。这些病例中，在开始达沙替尼治疗后（包括治疗一年多(duō)之后）报告过肺动脉高压。在达沙替尼治疗期间报告肺动脉高压的患者常常正服用(yòng)合并用(yòng)药或者除潜在恶性肿瘤疾病外还患有(yǒu)合并疾病。
在开始达沙替尼治疗前，应评估患者是否有(yǒu)潜在心肺疾病的症状和體(tǐ)征。对开始治疗后产生呼吸困难和疲劳的患者应评估常见病因，包括胸腔积液、肺水肿、贫血或肺部浸润。在此评估期间，应遵循非血液學(xué)不良反应的处理(lǐ)指南（见[用(yòng)法用(yòng)量）。若不良反应為(wèi)重度，则应暂停治疗直至事件解决或改善。若未发现其他(tā)诊断，则应考虑肺动脉高压的诊断。如果确诊了肺动脉高压，应永久停用(yòng)达沙替尼。应按照标准实践指南进行随访。接受达沙替尼治疗发生肺动脉高压的患者在停止达沙替尼治疗后观察到血流动力學(xué)和临床参数改善。
OT 间期延長(cháng)：

體(tǐ)外数据表明，达沙替尼有(yǒu)可(kě)能(néng)会延長(cháng)心室复极（QT 间期）（见［药理(lǐ)毒理(lǐ)］“临床前安全性数据”）。
在针对新(xīn)诊断的慢性期 CML 的 II 期研究中接受达沙替尼治疗的 258 例患者及接受伊马替尼治疗的 258 例患者中，通过至少 60 个月的随访，每组中各 1 例患者（＜1％）报告 QTc 延長(cháng)的不良反应。接受达沙替尼治疗的患者中 QTcF 较基線(xiàn)的中位改变為(wèi) 3.0msec，而接受伊马替尼治疗的患者中為(wèi) 8.2msec。每组中各 1 例患者（＜1％）的 QTcF＞500msec。
在川期临床试验中接受达沙替尼治疗的 865 例白血病患者中，使用(yòng) Fridericia 法校正的 QTc 间期（QTcF）自基線(xiàn)的平均改变為(wèi) 4—6msec；所有(yǒu)自基線(xiàn)平均改变的 95％置信區(qū)间的上限均 ＜ 7msec（见［不良反应］）。在临床试验中接受达沙替尼的 2，182 例患者中，15 例（＜1％）患者报告了 QTc 延長(cháng)的不良反应。21 例（1％）患者的 QTcF＞500msec。达沙替尼应当慎用(yòng)于出现或可(kě)能(néng)出现 QTc 延長(cháng)的患者。这些患者包括低钾血症或低镁血症的患者、先天性 QT 延長(cháng)综合症的患者、正在服用(yòng)抗心律失常药物(wù)或其它可(kě)以导致 QT 延長(cháng)药物(wù)的患者，以及接受累积高剂量蒽环类药物(wù)治疗的患者。在给予达沙替尼治疗前应当纠正低钾血症或低镁血症。
心脏不良反应
在对 519 例新(xīn)诊断的慢性期 CML 患者（包括既往患有(yǒu)心脏疾病的患者）的随机试验中研究了达沙替尼。服用(yòng)达沙替尼的患者中报告了充血性心力衰竭／心功能(néng)不全、心包积液、心率失常、心悸、QT 间期延長(cháng)及心肌梗死（包括致死性事件）的心脏不良反应。有(yǒu)心脏疾病风险因素或病史的患者中心脏不良事件的发生频率更高。应小(xiǎo)心监测有(yǒu)心脏疾病风险因素（例如高血压、高脂血症、糖尿病）或病史（例如既往经皮冠状动脉介入术、确诊的冠状动脉疾病）的患者是否有(yǒu)符合心功能(néng)不全的症状或體(tǐ)征，例如胸痛、气短和发汗。
如果产生了这些临床症状或體(tǐ)征，建议医生暂停达沙替尼用(yòng)药。在消退后，恢复达沙替尼治疗前应进行功能(néng)评估。对轻/中度事件（s2 级），可(kě)按原剂量恢复达沙替尼治疗，对重度事件（23 级），按减量水平恢复治疗。应定期监测继续治疗的患者。
具有(yǒu)未控制或显著心血管疾病的患者未入选至临床研究中。
乙型肝炎再激活
本品有(yǒu)个别病例报告 BCR—ABL 酪氨酸教酶抑制剂（TKIs）与乙型肝炎（HBV）再激活有(yǒu)关。在一些实例中，本品与其他(tā) BCR—ABL 整氨酸激酶抑制剂联合使用(yòng)时发生 HBV 再激活，致急性肝功能(néng)衰竭或暴发性肝炎而导致肝移植或致命性结局。
使用(yòng)本品治疗前，应考虑按照已发布的指导原则考虑筛查 HBV，建议检测结果為(wèi) HBV 血清學(xué)阳性的患者使用(yòng)本品治疗时向专科(kē)医生咨询。
携带 HBV 的患者需要 BCR—ABL 酪氨酸激酶抑制剂治疗时，在治疗过程中和治疗结束后的数月内，应密切监测活动性 HBV 感染的临床和实验室指征。建议使用(yòng)本品治疗时出现 HBV 再激活的患者应立即咨询专科(kē)医生。
乳糖
100 mg 日剂量的本药品含有(yǒu) 135 mg 的乳糖一水合物(wù)， 140 mg 日剂量的本药品含有(yǒu) 189 mg 的乳糖一水合物(wù)。患有(yǒu)罕见的遗传性半乳糖耐受不良、Lapp 乳糖酶缺乏症或葡葡糖—半乳糖吸收不良的患者不应服用(yòng)该药品。
对驾驶和操作机器能(néng)力的影响
尚未进行研究来评价达沙替尼对驾驶和操作机器能(néng)力的影响。应当告知患者在接受达沙替尼治疗期间可(kě)能(néng)会出现一些不良反应，例如眩晕或视力模糊。因此，推荐在驾驶汽車(chē)或操作机器时应当谨慎。
处置注意事项
本品含有(yǒu)一个片芯，外周包裹薄膜衣以避免卫生从业人员接触活性物(wù)质。然而，若药片被不小(xiǎo)心压碎或破裂，卫生从业人员应当戴上一次性的化疗手套进行适当处置以使皮肤暴露的风险降至最低。
任何未使用(yòng)的药品或废料均应在符合当地规定的情况下进行处置。若内包装开封或破损，请勿使用(yòng)。

【孕妇及哺乳期妇女用(yòng)药】

育龄妇女

析出告知育龄妇女在治疗期间采取有(yǒu)效的避孕措施。

妊娠

目前尚无充分(fēn)的达沙替尼用(yòng)于妊娠妇女的数据。动物(wù)研究已经证实了该药的生殖毒性（见【药理(lǐ)毒理(lǐ)】）。达沙替尼对人體(tǐ)的潜在危险尚不明确。除非有(yǒu)明确的需要，否则本品不应用(yòng)于妊娠妇女。如果在妊娠期间服用(yòng)该药，那么患者必须被告知其对胎儿的潜在危险。

非临床研究中，在低于在人體(tǐ)内进行达沙替尼治疗时所观察到的血药浓度下，在大鼠和家兔中观察到胚胎--胎仔毒性。观察到大鼠出现胎儿死亡。在大鼠和家兔接受的达沙替尼最低检测剂量（大鼠：2.5 mg/kg/天[15 mg/m2/天]和家兔：0.5 mg/kg/天[6 mg/m2/天]）下，能(néng)够导致胚胎--胎仔毒性。

这些给药剂量在大鼠和家兔产生的母體(tǐ) AUC 分(fēn)别是 105 ng·hr/mL（0.3 倍于人类女性接受 70 mg 每日 2 次之后获得的 AUC）和 44 ng·hr/mL（0.1 倍于人类 AUC）。

胚胎--胎仔毒性包括多(duō)部位的骨骼畸形（肩胛骨、肱骨、股骨、桡骨、肋骨、锁骨），骨化程度降低（胸骨；胸椎、腰椎和骶椎；前趾骨；骨盆和舌骨體(tǐ)），水肿和小(xiǎo)肝。

哺乳

目前有(yǒu)关达沙替尼通过人类或动物(wù)乳汁排泄的信息尚不足且有(yǒu)限。有(yǒu)关达沙替尼的物(wù)理(lǐ)化學(xué)数据和现有(yǒu)的药效學(xué)/毒理(lǐ)學(xué)数据表明该药可(kě)以分(fēn)泌进入乳汁，并且无法排除其对哺乳婴幼儿的危险。本品治疗期间，应停止母乳喂养。

生殖力

达沙替尼对精子的作用(yòng)尚不详，因此，性活跃的男性和女性在治疗期间应当采取有(yǒu)效的避孕措施。

【临床试验】

國(guó)外临床研究结果
共有(yǒu) 2,182 例患者在临床试验中接受了评价；其中 25% 患者 ≥ 65 岁，5% 患者 ≥ 75 岁。尚未在儿童患者中评价达沙替尼的安全性和疗效。 * I 期临床试验 在 I 期研究的 84 例最初接受治疗并随访达 27 个月的患者中，所有(yǒu)各期 CML 和 Ph + ALL 患者均观察到血液學(xué)和细胞遗传學(xué)缓解。所有(yǒu)各期 CML 和 Ph + ALL 患者的缓解都是持久的。

• CML 的 II 期临床试验

在伊马替尼耐药或不耐受的慢性期、加速期或急粒变 CML 患者中进行了 4 项单臂、非对照、开放的 II 期临床试验，以确定达沙替尼在这些患者中的安全性和疗效。对初始伊马替尼 400 或 600 mg 治疗后失败的慢性期患者进行了 1 项随机对照试验（未进行正式的统计比较）。起始剂量為(wèi)达沙替尼 70 mg，每日 2 次。為(wèi)了改善活性或控制毒性，允许进行剂量调整（见【用(yòng)法用(yòng)量】）。

根据血液學(xué)和细胞遗传學(xué)缓解率来判定达沙替尼的疗效。同时提供缓解持续时间和估算存活率进一步达沙替尼的临床益处。

• 慢性期 CML：

在伊马替尼耐药或不耐受的患者中进行了 2 项临床试验；这些试验中的主要疗效终点為(wèi)主要细胞遗传學(xué)缓解（MCyR）。

1. 在初始 400 或 600 mg 伊马替尼治疗无效的患者中进行了一项开放、随机的多(duō)中心研究。患者随机（2:1）接受达沙替尼（70 mg，每日 2 次）或伊马替尼（400 mg，每日 2 次）。如果患者出现了无法通过剂量调整进行处理(lǐ)的疾病进展或不耐受的证据，那么允许其交叉至另一个治疗组。主要终点為(wèi) 12 周时的 MCyR。150 例患者有(yǒu)结果数据：其中 101 例被随机至达沙替尼组，49 例被随机至伊马替尼组（均為(wèi)伊马替尼耐药）。达沙替尼组患者自诊断至随机的中位时间為(wèi) 64 个月，伊马替尼组為(wèi) 52 个月。所有(yǒu)受试者之前均接受了多(duō)种治疗。所有(yǒu)患者人群中有(yǒu) 93% 达到了对伊马替尼的完全血液學(xué)缓解（CHR）。达沙替尼组和伊马替尼组分(fēn)别有(yǒu) 28% 和 29% 患者曾达到过对伊马替尼的 MCyR。达沙替尼组（目前為(wèi)止有(yǒu) 44% 患者的治疗时间]24 个月）的中位治疗持续时间為(wèi) 23 个月，伊马替尼组（目前為(wèi)止有(yǒu) 10% 患者的治疗时间 ＞ 24 个月）為(wèi) 3 个月。93% 达沙替尼组患者和 82% 伊马替尼组患者在交叉前已经达到了 CHR。

第 3 个月时，达沙替尼组中 MCyR 率（36%）要高于伊马替尼组（29%）。值得注意的是，达沙替尼组中有(yǒu) 22% 為(wèi)完全细胞遗传學(xué)缓解（CCyR），而伊马替尼组為(wèi) 8%。随着治疗和随访时间的延長(cháng)（中位时间為(wèi) 24 个月），达沙替尼治疗组患者在交叉前有(yǒu) 53% 达到了 MCyR（44% 达到了 CCyR），而伊马替尼治疗组為(wèi) 33% 达到 MCyR（18% 达到了 CCyR）。在入选研究前已经接受伊马替尼 400 mg 治疗的患者中，达沙替尼组有(yǒu) 61% 患者达到了 MCyR，而伊马替尼组有(yǒu) 50%。

根据 Kaplan-Meier 估计值，达沙替尼组维持 MCyR 达 1 年的患者比例為(wèi) 92%（95% CI：[85%-100%]）（CCyR 97%，95% CI：[92%-100%]），伊马替尼组為(wèi) 74%（95% CI：[49%-100%]）（CCyR 100%）。达沙替尼组维持 MCyR 达 18 个月的患者比例為(wèi) 90%（95% CI：[82%-98%]）（CCyR 94%，95% CI：[87%-100%]），伊马替尼组為(wèi) 74%（95% CI：[49%-100%]）（CCyR 100%）。

根据 Kaplan-Meier 估计值，达沙替尼组 1 年无进展生存（PFS）的患者比例為(wèi) 91%（95% CI：[85%-97%]），而伊马替尼组為(wèi) 73%（95% CI：[54%-91%]）。达沙替尼组 2 年 PFS 的患者比例為(wèi) 86%（95% CI：[78%-93%]），而伊马替尼组為(wèi) 65%（95% CI：[43%-87%]）。

达沙替尼组共有(yǒu) 43% 患者、伊马替尼组有(yǒu) 82% 患者出现了治疗失败，治疗失败的定义為(wèi)疾病进展或交叉至另一种治疗（未缓解，研究药物(wù)不耐受等）。

交叉前主要分(fēn)子學(xué)缓解（定义為(wèi)外周血样本中经 RQ-PCR 提示 BCR-ABL/对照转录本 ≤ 0.1%）率在达沙替尼组為(wèi) 29%，而伊马替尼组為(wèi) 12%。

1. 在伊马替尼耐药或不耐受的患者（即伊马替尼治疗期间出现显著毒性以致无法进行进一步治疗的患者）中进行的一项开放、单臂、多(duō)中心研究。

共有(yǒu) 387 例患者接受了达沙替尼 70 mg，每日 2 次（288 例為(wèi)耐药，99 例為(wèi)不耐受）治疗。自诊断至开始治疗的中位时间為(wèi) 61 个月。大部分(fēn)（53%）患者之前已经接受了超过 3 年的伊马替尼治疗。大部分(fēn)（72%）耐药的患者已经接受了]600 mg 的伊马替尼。除了伊马替尼，35% 患者既往接受了细胞毒性化疗，65% 已经接受了干扰素治疗，10% 已经接受了干细胞移植。38% 患者在基線(xiàn)时具有(yǒu)已知可(kě)以导致伊马替尼耐药的突变。接受达沙替尼治疗的中位持续时间為(wèi) 24 个月，其中 51% 患者目前為(wèi)止接受治疗的时间]24 个月。表 7 报告了疗效结果。伊马替尼耐药患者中有(yǒu) 55% 达到了 MCyR，伊马替尼不耐受患者中有(yǒu) 82% 达到了 MCyR。在至少 24 个月的随访期内，240 例达到 MCyR 的患者中有(yǒu) 21 例出现了疾病进展，未达到中位的 MCyR 持续时间。

根据 Kaplan-Meier 估计值，维持 MCyR 达 1 年的患者比例為(wèi) 95%（95% CI：[92%-98%]），而维持 MCyR 达 2 年的患者比例為(wèi) 88%（95% CI：[83%-93%]）。维持 CCyR 达 1 年的患者比例為(wèi) 97%（95% CI：[94%-99%]），而维持 2 年的比例為(wèi) 90%（95% CI：[86%-95%]）。伊马替尼耐药且在伊马替尼治疗时未达到 MCyR 的患者（n = 188）有(yǒu) 42% 在经达沙替尼治疗时达到了 MCyR。

入选至本试验的患者中，有(yǒu) 38% 患者出现了 45 种不同的 BCR-ABL 突变。具有(yǒu)多(duō)种与伊马替尼耐药相关的 BCR-ABL 突变（T315I 除外）的患者达到了完全血液學(xué)缓解或 MCyR。无论患者有(yǒu)任何基線(xiàn) BCR-ABL 突变、P 环突变或无突变，其 2 年时的 MCyR 率是接近的（分(fēn)别為(wèi) 63%，61% 和 62%）。

在伊马替尼耐药患者中，所估计的 1 年时 PFS 的发生率為(wèi) 88%（95% CI：[84%-92%]），2 年时 PFS 為(wèi) 75%（95% CI：[69%-81%]）。在伊马替尼不耐受的患者中，所估计的 1 年时 PFS 的发生率為(wèi) 98%（95% CI：[95%-100%]），2 年时為(wèi) 94%（95% CI：[88%-99%]）。

24 个月时的主要分(fēn)子學(xué)缓解率為(wèi) 45%（伊马替尼耐药患者中為(wèi) 35%，伊马替尼不耐受患者中為(wèi) 74%）。

• 加速期 CML：

在伊马替尼耐药或不耐受的患者中进行了一项开放、单臂、多(duō)中心研究。共有(yǒu) 174 例患者接受了达沙替尼 70 mg，每日 2 次治疗（161 例伊马替尼耐药，13 例伊马替尼不耐受）。自诊断至开始治疗的中位时间為(wèi) 82 个月。达沙替尼治疗的中位持续时间為(wèi) 14 个月，其中 31% 患者目前為(wèi)止接受了]24 个月的治疗。24 个月时的主要分(fēn)子學(xué)缓解率（在 41 例达到 CCyR 的患者中进行评价）為(wèi) 46%。表 6 报告了更多(duō)的疗效结果。

• 急粒变 CML：

在伊马替尼耐药或不耐受的患者中进行了一项开放、单臂、多(duō)中心研究。共有(yǒu) 109 例患者接受了达沙替尼 70 mg，每日 2 次治疗（99 例伊马替尼耐药，10 例伊马替尼不耐受）。自诊断至开始治疗的中位时间為(wèi) 48 个月。达沙替尼治疗的中位持续时间為(wèi) 3.5 个月，其中 12% 患者目前為(wèi)止接受了]24 个月的治疗。24 个月时的主要分(fēn)子學(xué)缓解率（在 19 例达到 CCyR 的患者中进行评价）為(wèi) 68%。表 6 报告了更多(duō)的疗效结果。

• 急淋变 CML 和 Ph + ALL：

在伊马替尼治疗耐药或不耐受的急淋变 CML 或 Ph + ALL 患者中进行了一项开放、单臂、多(duō)中心研究。共有(yǒu) 48 例急淋变 CML 患者接受了达沙替尼 70 mg，每日 2 次治疗（42 例伊马替尼耐药，6 例伊马替尼不耐受）。自诊断至开始治疗的中位时间為(wèi) 28 个月。达沙替尼治疗的中位持续时间為(wèi) 3 个月，其中 2% 患者目前為(wèi)止接受了]24 个月的治疗。24 个月时的主要分(fēn)子學(xué)缓解率（所有(yǒu) 22 例接受治疗达到 CCyR 的患者）為(wèi) 50%。此外，46 例 Ph + ALL 患者接受了达沙替尼 70 mg，每日 2 次治疗（44 例伊马替尼耐药，2 例伊马替尼不耐受）。自诊断至开始治疗的中位时间為(wèi) 18 个月。达沙替尼治疗的中位持续时间為(wèi) 3 个月，其中 7% 患者目前為(wèi)止接受了]24 个月的治疗。24 个月时的主要分(fēn)子學(xué)缓解率（所有(yǒu) 25 例接受治疗达到 CCyR 的患者）為(wèi) 52%。表 7 报告了更多(duō)的疗效结果。值得注意的是，达沙替尼治疗可(kě)快速达到主要血液學(xué)缓解（MaHR）（大部分(fēn)急淋变 CML 患者和 Ph + ALL 患者分(fēn)别在达沙替尼第一次给药后 35 天内和 55 天内达到 MaHR）。

表 6：本品 II 期单臂临床研究中的疗效[sup]a[/sup]

本表格描述的数据来源于以 70 mg 每日 2 次為(wèi)起始剂量的研究。推荐起始剂量见【用(yòng)法用(yòng)量】。

a 粗體(tǐ)的数字為(wèi)主要终点的结果。

b 血液學(xué)缓解标准（4 周后所有(yǒu)经证实的缓解）：主要血液學(xué)缓解（MaHR） = 完全血液學(xué)缓解（CHR） + 无白血病证据（NEL）。

CHR（慢性期 CML）：WBC ≤ ULN，血小(xiǎo)板<450,000/mm[sup]3[/sup]，外周血中无原始细胞或早幼粒细胞，外周血中中幼粒细胞加晚幼粒细胞<5%，外周血中嗜碱性粒细胞<20%，无髓外浸润。

CHR（进展期 CML/Ph + ALL）：WBC ≤ 规定的 ULN，ANC ≥ 1,000/mm[sup]3[/sup]，血小(xiǎo)板 ≥ 100,000/mm[sup]3[/sup]，外周血中无原始细胞或早幼粒细胞，骨髓原始细胞 ≤ 5%，外周血中中幼粒细胞加晚幼粒细胞<5%，外周血中嗜碱性粒细胞<20%，无髓外浸润。

NEL：除了 ANC ≥ 500/mm[sup]3[/sup]且[1,000/mm[sup]3[/sup]，或血小(xiǎo)板 ≥ 20,000/mm[sup]3[/sup]且 ≤ 100,000/mm[sup]3[/sup]之外，与 CHR 标准相同。

c 细胞遗传學(xué)缓解标准：完全（中期分(fēn)裂相中 Ph + 0%）或部分(fēn)（]0%-35%）。MCyR（0%-35%）包括完全缓解和部分(fēn)缓解。

n/a = 不适用(yòng) CI = 置信區(qū)间 ULN = 正常上限。

尚未对达沙替尼治疗后接受骨髓移植患者的结果进行完整的评价。

• III 期临床试验
  

在对伊马替尼耐药或不耐受的慢性期、加速期或急粒变 CML 及 Ph + ALL 患者中进行的 11 期月临床研究。
进行了 2 项随机、开放研究来评价达沙替尼每日 1 次给药与达沙替尼每日 2 次给药的疗效。以下数据基于开始达沙替尼治疗之后最少 2 年和 7 年的随访结果。 1、在慢性期 CML 研究中，主要终点是伊马替尼耐药患者中的 MCyR。主要的次要终点是伊马替尼耐药患者中基于总日剂量水平下的 MCyR。其它的次要终点包括 MCyR 的持续时间、PFS 和总體(tǐ)生存率。共有(yǒu) 670 例患者（497 例伊马替尼耐药）被随机至达沙替尼 100 mg，每日 1 次组，140 mg 每日 1 次组，50 mg 每日 2 次组或 70 mg 每日 2 次组。最少 5 年的随访时所有(yǒu)仍接受治疗的患者（n＝205）的中位治疗持续时间為(wèi) 59 个月（范围 28—66 个月）。7 年的随访时所有(yǒu)患者的中位治疗持续时间為(wèi) 29.8 个月（范围 ＜ 1—92.9 个月）。
所有(yǒu)达沙替尼治疗组均有(yǒu)效，其中每日 1 次方案组在主要疗效终点上具有(yǒu)相当于（非劣效于）每日 2 次方案组的疗效（MCyR 上的差异為(wèi) 1.9％；95％置信區(qū)间［—6.8％—10.6％］）；然而，100 mg、每天 1 次方案证实能(néng)够改善安全性和耐受性。表 7 和表 8 列出了疗效结果。
表 7：川期剂量优化研究中 SPRYCEL 的有(yǒu)效性：对伊马替尼耐药或不耐受的慢性期 CML 患者（2 年结果）a

表 8：川期剂量优化研究中 SPRYCEL 的遠(yuǎn)期有(yǒu)效性：对伊马替尼耐药或不耐受的慢性期 CML 患者a

a接受推荐的 100 mg，每天 1 次起始剂量报告的结果
b进展定义為(wèi)：WBC 计数增加，失去 CHR 或 MCyR，中期分(fēn)裂相 Ph＋增加 ≥ 30％，经确认的 AP／BP 疾病或死亡。PFS 根据意向治疗原则进行分(fēn)析，患者随访至事件发生，包括后续治疗。
根据 Kaplan—Meier 估计值，达沙替尼 100 mg，每日 1 次组患者中维持 MCyR 达 18 个月的患者比例為(wèi) 93％（95％CI：［88％—98％］）。
在伊马替尼不耐受的患者中也进行了疗效性评价。在该人群接受 100 mg，每日 1 次方案的患者中，有(yǒu) 77％患者达到了 MCyR，67％患者达到了 CCyR。
2、在针对进展期 CML 和 Ph＋ALL 的研究中，主要研究终点為(wèi) MaHR。共有(yǒu) 611 例患者随机接受达沙替尼 140 mg，每日 1 次或 70 mg，每日 2 次治疗。中位的治疗持续时间大约為(wèi) 6 个月（范围為(wèi) 0.03—31 个月）。
每日 1 次方案在主要疗效终点上与每日 2 次方案相当（非劣效性）（MaHR 的差异為(wèi) 0.8％；95％置信區(qū)间［—7.1％—8.7％］）；然而，140 mg、每天 1 次方案证实能(néng)够改善安全性和耐受性。表 9 列出了缓解率。

a在推荐的 140 mg、每天 1 次起始剂量下报告的结果（见 4.2 部分(fēn)）。
b血液學(xué)缓解标准（4 周后所有(yǒu)经证实的缓解）：主要血液學(xué)缓解（MaHR）＝完全血液學(xué)缓解（CHR）＋无白血病证据（NEL）。
CHR：WBC ≤ 规定的 ULN，ANC21,000／mm3，血小(xiǎo)板 ≥ 100,000／mm3，外 周血中无原始细胞或前髓细胞，骨髓原始细胞 ≤ 5％，外周血中中幼粒细胞加晚幼粒细胞 ＜ 5％，外周血中嗜碱性粒细胞 ＜ 20％，未累及髓外。
NEL：除了 ANC ≥ 500／mm3且 ＜ 1,000／mm3，或血小(xiǎo)板 ≥ 20,000／mm3且 ≤ 1 00，000／mm3之外，与 CHR 标准相同。
CMCyR 包含完全（0％Ph＋中期）和部分(fēn)（＞0％—35％）缓解。CI＝置信區(qū)间；ULN＝正常上限。
在接受 140 mg、每天 1 次方案治疗的加速期 CML 患者中，未达到 MaHR 的中位持续时间以及中位总體(tǐ)生存期，而中位 PFS 為(wèi) 25 个月。
在接受 140 mg、每天 1 次方案治疗的急粒变 CML 患者中，中位 MaHR 持续时间為(wèi) 8 个月；中位 PFS 為(wèi) 4 个月；中位总體(tǐ)生存期為(wèi) 8 个月。在接受 140 mg、每天 1 次方案治疗的急淋变 CML 患者中，中位的 MaHR 持续时间為(wèi) 5 个月；中位 PFS 為(wèi) 5 个月，中位总體(tǐ)生存期為(wèi) 11 个月。在接受 140 mg、每天 1 次方案治疗的 Ph＋ALL 患者，中位的 MaHR 持续时间為(wèi) 5 个月；中位 PFS 為(wèi) 4 个月，中位总體(tǐ)生存期為(wèi) 7 个月。
中國(guó)临床研究结果
在一项开放、单臂、多(duō)中心研究中评估了达沙替尼口服起始剂量為(wèi) 100mgQD 用(yòng)于慢性期 CML 和起始剂量為(wèi) 70mgBID 用(yòng)于进展期 CML（加速期、急粒变和急淋变）或 Ph＋ALL 对中國(guó)患者的安全性和疗效。所有(yǒu)患者既往均接受过伊马替尼治疗，且对伊马替尼治疗耐药或不耐受。為(wèi)了提高疗效或控制毒性，允许进行剂量调整（见［用(yòng)法用(yòng)量］）。
在慢性期患者中，主要疗效终点是主要细胞遗传學(xué)缓解（MCyR）。在进展期 CML 或 Ph + ALL 患者中，主要研究终点是 CHR 和 OHR，此外，还报告了进展期 CML 或 Ph + ALL 患者中的主要血液學(xué)缓解（MaHR）率。研究共入选 140 例患者，其中 121 例患者（59 例慢性期 CML 患者， 25 例加速期 CML 患者， 35 例急变期 CML 患者， 2 例 Ph + ALL 患者）至少接受了 1 个达沙替尼给药剂量。由于入选的伊马替尼不耐受患者数量较少（N—9， 6.7%），因此该患者组的结果没有(yǒu)单独列出，而与伊马替尼耐药患者的结果合并。
慢性期 CML： 共 59 例患者接受了达沙替尼 100mgQD 治疗。自诊断至开始治疗的中位时间為(wèi) 46.3 个月（范围： 5.42—214.6），在 78.0% 患者中，伊马替尼的最高剂量為(wèi) 400—600 mg/日。除伊马替尼之外， 81.4% 患者之前接受过羟基脲或阿那格雷治疗， 52.5% 患者之前接受过干扰素治疗。中位治疗持续时间為(wèi) 19.32 个月（范围為(wèi) 1.64—29.70 个月）。日平均剂量中值為(wèi) 97.0 mg/日，范围為(wèi) 39.0—140.0 mg/日。在 12 个月的随访期内， McyR 率為(wèi) 50.8%， CCyR 率為(wèi) 44.1%，达到 MCyR 的中位时间為(wèi) 12.1 周。疗效结果见表 9。在至少 12 个月的随访期内， 30 例达到 MCyR 的患者中无 1 例患者出现疾病进展。大多(duō)数（55 例[93.2%）慢性期 CML 患者在 18 个月随访期内无疾病进展。
加速期 CML：
共 25 例加速期 CML 患者接受了达沙替尼 70mgBID 治疗。自诊断至开始治疗的中位时间為(wèi) 72.0 个月（范围： 18.04—140.71）。在 60.0% 患者中，伊马替尼的最高剂量為(wèi) 400—600 mg/日。在 40% 患者中，伊马替尼的最高剂量大于 600 mg/日。除伊马替尼之外， 88% 患者之前接受过羟基服或阿那格雷治疗， 76% 患者之前接受过干扰素治疗， 52% 患者之前接受过除伊马替尼、羟基脲或阿那格雷或干扰素之外的化疗。中位治疗持续时间為(wèi) 20.99 个月（范围為(wèi) 3.35—29.60 个月）。日平均剂量中值為(wèi) 116 mg／日，范围為(wèi) 75—195 mg／日。在 18 个月的随访期内，CHR 率為(wèi) 52.0％，OHR 率為(wèi) 92.0％，MaHR 率為(wèi) 84.0％。40.0％患者达到了 MCyR，28％患者达到了 CCyR。达到 CHR 的中位时间為(wèi) 16.0 周，达到 MaHR 的中位时间為(wèi) 12 周。疗效结果见表 9。在 18 个月的随访期内，11 例达到 CHR 的患者中有(yǒu) 2 例患者在此研究期内失去了 CHR。大多(duō)数（16 例［64.0％］）加速期 CML 患者在 18 个月随访期内无疾病进展。
急淋变或急粒变 CML 和 Ph＋ALL：
共 37 例急变期 CML／Ph＋ALL 患者接受了达沙替尼 70mgBID 治疗。自诊断至开始治疗的中位时间為(wèi) 30.4 个月（范围：4.04—276.96）。在 67.6％患者中，伊马替尼的最高剂量為(wèi) 400—600 mg／日。在 29.7％患者中，伊马替尼的最高剂量大于 600 mg／日。除伊马替尼之外，81.1％患者之前接受过羟基脲或阿那格雷治疗，43.2％患者之前接受过干扰素治疗，62.2％患者之前接受过除伊马替尼、羟基脲或阿那格雷或干扰素之外的化疗。中位治疗持续时间為(wèi) 3.06 个月（范围為(wèi) 0.30—26.84 个月）。日平均剂量中值為(wèi) 137 mg／日，范围為(wèi) 41—179 mg／日。在 18 个月的随访期内，CHR 率為(wèi) 16.2％，OHR 率為(wèi) 35.1％，MaHR 率為(wèi) 29.7％。21.6％患者达到了 MCyR，16.2％患者达到了 CCyR。达到 CHR 或 MaHR 的中位时间為(wèi) 12 周。疗效结果见表 9。在最短 18 个月的随访期内，6 例达到 CHR 的患者中有(yǒu) 1 例患者在此研究期内失去了 CHR。急变期 CML 和 Ph＋ALL 患者的中位 PFS 為(wèi) 4.3 个月（2.6—7.4 个月）。
表 10：基于中國(guó)患者的单臂临床研究疗效a

a粗體(tǐ)数字是主要终点的结果。
b细胞遗传學(xué)缓解的标准：主要血液學(xué)缓解（MaHR）—完全血液學(xué)缓解（CHR） + 无白血病证据（NEL）。
CHR（慢性期 CML）：白细胞规定的 ULN，血小(xiǎo)板<450，000/mm3，外周血中无原始细胞或早幼粒细胞，外周血中幼粒细胞 + 晚幼粒细胞<5%，外周血中嗜碱性粒细胞<20%，髓外组织未受波及。
CHR（进展期 CML/Ph + ALL）： 白细胞 s 规定的 ULN， ANC21000/mm3，血小(xiǎo)板 2100，000/mm3，外周血中无原始细胞或早幼粒细胞，骨髓原始细胞 s5%，外周血中幼粒细胞 + 晚幼粒细胞<5%，外周血中嗜碱性粒细胞<20%，髓外组织未受波及。
NEL：与 CHR 的标准相同，但 ANC2500/mm3并且<1，000/mm3，或血小(xiǎo)板 220，000/mm3并且 s100，000/mm3。
c细胞遗传學(xué)缓解的标准：完全（中期分(fēn)裂相 Ph + 0%）或者部分(fēn)（>0%—35%）。MCyR（0%—35%）包括完全和部分(fēn)缓解。
n/a = 不适用(yòng) Cl = 置信區(qū)间。

【毒理(lǐ)研究】

毒理(lǐ)/研究
在一系列基于小(xiǎo)鼠、大鼠、猴`和家兔进行的體(tǐ)外和體(tǐ)内试验中对达沙替尼的非临床安全性特点进行了评价。
主要毒性发生在胃肠道、造血系统和淋巴系统。在大鼠和猴中发生的胃肠道毒性為(wèi)剂量限制性毒性，原因是肠道始终是一个靶器官。在大鼠中，伴随着骨髓^的变化，红细胞指标出现了最少至轻度的降低；类似的变化还出现在猴中，但是发生率更低。发生在大鼠中的淋巴毒性包括淋巴结、脾脏和胸腺的淋巴耗竭，以及淋巴器官重量降低。胃肠道、造血系统和淋巴系统的改变在停止治疗后都是可(kě)逆的。
在治疗最多(duō) 9 个月的猴中发生的肾脏改变仅限于基础的肾脏矿化作用(yòng)的增加。在一项针对猴的急性、单次口服给药研究中观察到皮肤出血，但是在针对猴或大鼠的重复给药研究中未观察到该现象。在大鼠中，达沙替尼可(kě)在體(tǐ)外抑制血小(xiǎo)板聚集并在體(tǐ)内延長(cháng)表皮出血时间，但是不会导致自发性出血。
在应用(yòng) hERG 和浦肯野纤维法进行的體(tǐ)外达沙替尼活性分(fēn)析表明，该药可(kě)能(néng)会延長(cháng)心室复极（QT 间期）。然而，一项基于猴（清醒状态下接受遥测）的单次给药研究中， QT 间期或 ECG 波形未发生变化。
达沙替尼在體(tǐ)外细菌细胞分(fēn)析（Ames 试验）中不具有(yǒu)致突变性，同时，在一项體(tǐ)内大鼠微核研究中也不具有(yǒu)遗传毒性。达沙替尼在體(tǐ)外对分(fēn)裂的中國(guó)仓鼠卵巢（CHO）细胞具有(yǒu)致畸性。
尚未研究达沙替尼对男性和女性生育力的影响。然而，在多(duō)个种属中完成的重复剂量毒性研究结果提示，达沙替尼可(kě)能(néng)会潜在地损害生殖功能(néng)和生育力。在雄性动物(wù)中获得的作用(yòng)证据包括精囊體(tǐ)积减小(xiǎo)，分(fēn)泌下降以及前列腺、精囊和睾丸不成熟。达沙替尼给药引起猴子宫炎症和矿化，以及啮齿类动物(wù)的卵巢囊肿和卵巢肥大。
在一项常规的大鼠生殖力和早期胚胎发育研究中，达沙替尼并未影响雄性和雌性大鼠的生殖力，但是在接近人體(tǐ)临床暴露的剂量水平下导致了胚胎死亡。在胚胎胎儿发育研究中，达沙替尼同样也导致了胚胎死亡，同时伴有(yǒu)大鼠产仔数的降低以及大鼠和家兔中胎儿骨骼的改变。这些效应均发生在不会导致母體(tǐ)毒性的剂量水平下，表明达沙替尼在着床至器官形成这段时间内是一种选择性的生殖毒物(wù)。
在小(xiǎo)鼠中，达沙替尼可(kě)以导致免疫抑制，该效应与剂量相关，且通过剂量降低和/或给药方案的改变可(kě)以有(yǒu)效地处理(lǐ)。在一项针对小(xiǎo)鼠成纤维细胞的體(tǐ)外中性红摄取光毒性试验中，达沙替尼具有(yǒu)光毒性的可(kě)能(néng)。雌性裸鼠单次口服达沙替尼，使其暴露达到最多(duō) 3 倍于人接受推荐的治疗剂量（根据 AUC）后的暴露时，被认為(wèi)在體(tǐ)内不具有(yǒu)光毒性。
在两年的致癌性研究中，大鼠经口给予达沙替尼 0.3、1、3 mg／kg 天。最高剂量组血浆药物(wù)暴露量与人 70 mg 每天 2 次给药剂量下暴露量相当。达沙替尼高剂量组雌性动物(wù)中，子宫及宫颈鳞状细胞癌和乳头状瘤的发生率增加，并有(yǒu)统计學(xué)意义。在低剂量组雄性动物(wù)中前列腺瘤发生率增加，并有(yǒu)统计學(xué)意义。大鼠致癌性研究结果与人类的相关性未知。

【药理(lǐ)作用(yòng)】

药理(lǐ)/作用(yòng)
达沙替尼属于蛋白激酶`抑制剂，可(kě)抑制 BCR—ABL 激酶和 SRC 家族激酶以及许多(duō)其它选择性的致癌激酶，包括 c—KIT、ephrin（EPH）受體(tǐ)激酶和 PDGFβ受體(tǐ)。达沙替尼是一种强效的、次纳摩尔（subnanomolar）的 BCR—ABL 激酶抑制剂，其在 0.6—0.8nM 的浓度下具有(yǒu)较强的活性。它与 BCR—ABL 酶的无活性及有(yǒu)活性构型均可(kě)结合。
體(tǐ)外研究中，达沙替尼在^表达各种伊马替尼敏感和耐药疾病的白血病细胞系中具有(yǒu)活性。这些非临床研究的结果表明，达沙替尼可(kě)以克服由下列原因导致的伊马替尼耐药：BCR—ABL 过表达、BCR—ABL 激酶區(qū)域突变、激活包括 SRC 家族激酶（LYN，HCK）在内的其他(tā)信号通道，以及多(duō)药耐药基因过表达。此外，达沙替尼可(kě)在次纳摩尔浓度下抑制 SRC 家族激酶。
在使用(yòng)鼠 CML 模型所单独进行的體(tǐ)内试验中，达沙替尼能(néng)够防止慢性期 CML 向急变期的进展，同时延長(cháng)了荷瘤小(xiǎo)鼠（源于生長(cháng)在不同部位的患者 CML 细胞系，包括中枢神经系统）的生存期。

【药代动力學(xué)】

基于 229 例/健康成年受试者和 106 例患者（包`括 22 例中國(guó)患者）评价了达沙替尼的药代动力學(xué)。

吸收：

达沙替尼经口服后可(kě)被快速吸收，在 0.5-3 小(xiǎo)时内达到峰值浓度。口服后，在 25 mg 至 120 mg，每日 2 次的剂量范围内，平均暴露(AUCτ)的增加大约与剂量的增加呈正比。患者中达沙替尼的总體(tǐ)平均终末半衰期大约^為(wèi) 5-6 小(xiǎo)时。

来自健康受试者的数据表明，在高脂饮食 30 分(fēn)钟后单次给予 100 mg 的达沙替尼可(kě)使达沙替尼的平均 AUC 增加 14%。服用(yòng)达沙替尼 30 分(fēn)钟前给予低脂饮食可(kě)使达沙替尼的平均 AUC 增加 21%。所观察到的食物(wù)作用(yòng)并不能(néng)代表与临床相关的暴露的改变。

分(fēn)布：

在患者中，达沙替尼具有(yǒu)较大的表观分(fēn)布容积(2505L)，表明该药物(wù)可(kě)以广泛地分(fēn)布于血管外。體(tǐ)外试验表明，达沙替尼在临床相关的浓度下与血浆蛋白结合率大约為(wèi) 96%。

代謝(xiè)：

达沙替尼在人體(tǐ)被广泛地代謝(xiè)，有(yǒu)多(duō)个酶参与了代謝(xiè)产物(wù)的形成。在接受 100 mg 的[14C]标记的达沙替尼的健康受试者中，原形达沙替尼占血浆中循环放射性的 29%。

血浆浓度和在體(tǐ)外测定的活性表明，达沙替尼的代謝(xiè)产物(wù)不太可(kě)能(néng)在所观察到的药物(wù)药理(lǐ)學(xué)活性中发挥主要作用(yòng)。CYP3A4 是主要负责达沙替尼代謝(xiè)的酶。

达沙替尼是 CYP3A4 的一种较弱的时间依赖性抑制剂。在临床相关的浓度下，达沙替尼不能(néng)抑制 CYPIA2、2A6、286、2C8、2C9、2C19、2D6 或 2EI。达沙替尼不是人类 CYP 酶的诱导剂。

清除：

该药主要通过粪便清除，大部分(fēn)是以代謝(xiè)产物(wù)的形式。单次口服[14C]标记的达沙替尼后，大约 89% 剂量在 10 天内清除，其中分(fēn)别有(yǒu) 4% 和 85% 放射性从尿液和粪便中回收。原形的达沙替尼分(fēn)别占尿液和粪便中剂量的 0.1% 和 19%，其余的剂量為(wèi)代謝(xiè)产物(wù)。

肝肾功能(néng)损害：

一项达沙替尼单剂量药代动力學(xué)研究本品对肝功能(néng)损害的影响，该研究比较了 8 名中度肝损害受试者接受 50 mg 剂量，5 名重度肝损害受试者接受 20 mg 剂量，其剂量相当于健康受试者接受 70 mg 剂量。

对于相当于调整剂量為(wèi) 70 mg 的中度肝损害受试者，其达沙替尼平均 Cmax 和的 AUC 与正常肝功能(néng)受试者相比，分(fēn)别减少了 47% 和 8%。对于相当于调整剂量為(wèi) 70 mg 的重度肝损害受试者，其达沙替尼平均 Cmax 和的 AUC 与正常肝功能(néng)受试者相比，分(fēn)别减少了 43% 和 28%（见【用(yòng)法用(yòng)量】和【注意事项】）。

达沙替尼及其代謝(xiè)产物(wù)很(hěn)少通过肾脏清除。

【是否OTC】

否

【核准日期】

2016-05-18

【修改日期】

2017-06-13