警示语：QT间期延長(cháng)和猝死 已经有(yǒu)接受尼洛替尼治疗的患者猝死的报告。尼洛替尼不可(kě)用(yòng)于低血钾、低血镁或長(cháng)QT综合征的患者。在使用(yòng)尼洛替尼以前必须纠正低钾和低镁，并定期进行监测。避免合用(yòng)已知的可(kě)延長(cháng)QT间期的药物(wù)和CYP3A4的强效抑制剂。在给药前2小(xiǎo)时和给药后1小(xiǎo)时避免进食。有(yǒu)肝功能(néng)损害的患者建议减量。在开始给药前、开始给药后7天以及之后时间里定期进行ECG检查以监测QTc，并且在任何时候进行剂量调整时也应如此。

【药品名称】

通用(yòng)名称: 尼洛替尼胶囊

英文(wén)名称: Tasigna®（Nilotinib Capsules）

商(shāng)品名称: 达希纳

【成份】

本品活性成份為(wèi)尼洛替尼。

化學(xué)名称：4-甲基-N-[3-(4-甲基 l-1 氢-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基] 苯甲酰胺单盐酸盐一水合物(wù)

化學(xué)结构式：

分(fēn)子式：C28H22F3N7O·HCl·H2O

分(fēn)子量：583.99

【适应症】

用(yòng)于治疗新(xīn)诊断的费城染色體(tǐ)阳性的慢性髓性白血病（Ph + CML)慢性期成人患者。

用(yòng)于对既往治疗（包括伊马替尼）耐药或不耐受的费城染色體(tǐ)阳性的慢性髓性白血病（Ph + CML)慢性期或加速期成人患者。

可(kě)用(yòng)于治疗 2 岁以上儿童慢性髓性白血病。

【用(yòng)法用(yòng)量】

本品的初始治疗应该在对 CML 患者有(yǒu)治疗经验的医师指导下进行。

新(xīn)诊断的 Ph + CML 慢性期

本品的推荐剂量為(wèi) 300 mg 每日两次口服。只要患者持续受益，本品治疗应持续进行。

已获得持续深度分(fēn)子學(xué)反应（MR4.5）的新(xīn)诊断為(wèi) Ph + CML-CP 的患者用(yòng)量。

既往接受本品 300 mg 每日两次治疗至少 3 年的 Ph + CML-CP 患者，如果在终止治疗之前的深度分(fēn)子學(xué)反应持续至少 1 年，可(kě)考虑终止治疗。应该由具有(yǒu) CML 患者治疗经验的医师来启动本品的停药程序（见【注意事项】、【临床试验】）。

在 1 年内必须每月监测一次符合停药条件的患者的 BCR-ABL 转录本水平及其全血细胞计数和分(fēn)类，随后在第 2 年每 6 周监测一次，其后则每 12 周监测一次。

丧失主要分(fēn)子學(xué)反应（MMR）的患者必须在得知出现丧失反应后 4 周内重新(xīn)开始治疗。应该以 300 mg 每日两次的剂量重新(xīn)开始治疗，或者如果患者在终止治疗之前已下调治疗剂量，则以 400 mg 每日一次的减低剂量重新(xīn)开始本品治疗。每月监测一次重新(xīn)使用(yòng)本品的患者的 BCR-ABL 转录本水平，直到重新(xīn)获得主要分(fēn)子學(xué)反应（见【注意事项】、【临床试验】）。

耐药或不耐受的 Ph + CML 慢性期或加速期

本品的推荐剂量為(wèi) 400 mg 每日两次口服。只要患者持续受益，本品治疗应持续进行。

对伊马替尼不耐受的定义是: 尽管采用(yòng)了最佳支持治疗，在任何剂量和/或治疗期间，患者仍因為(wèi) 3 或 4 级不良事件的持续存在而中止伊马替尼治疗；或者，尽管采用(yòng)了最佳支持治疗，与伊马替尼治疗相关的 2 级不良事件仍持续时间 ≥ 1 个月，或反复发生超过 3 次，不论是否剂量减少或中止治疗。

推荐剂量為(wèi)每日 2 次，间隔约 12 小(xiǎo)时，不得与食物(wù)一起服用(yòng)。在服药前至少 2 小(xiǎo)时以及服药后至少 1 小(xiǎo)时内不得进食。

胶囊应用(yòng)水完整吞服，不应咀嚼或吮吸，不应打开胶囊。手接触胶囊后应马上清洗。小(xiǎo)心不要吸入胶囊中的任何粉末（比如胶囊损坏），也不要让药粉接触皮肤或粘膜。如果发生皮肤接触，用(yòng)肥皂和水清洗局部。如果眼睛接触了药粉，用(yòng)水冲洗。如果胶囊中的药粉撒出，应该用(yòng)手套和可(kě)弃去的湿毛巾擦去，置于密封的容器中正确丢弃。

对于不能(néng)吞咽胶囊的患者，可(kě)以把胶囊的内容物(wù)与一茶匙的苹果酱混合在一起，混匀后应立即服用(yòng)。苹果酱不能(néng)超过一茶匙，同时不能(néng)食用(yòng)除了苹果酱以外的其他(tā)食物(wù)。（见【注意事项】）。

应遵医嘱治疗。但如果错过给药，患者不得另外补充剂量，而是按照处方服用(yòng)下一次剂量。

如果临床需要，本品可(kě)与造血生長(cháng)因子如 EPO 或 G-CSF 联合使用(yòng)，也可(kě)与羟基脲或阿那格雷联用(yòng)。

既往伊马替尼治疗后接受本品治疗且已取得持续深度分(fēn)子學(xué)反应（MR4.5）的 Ph + CML-CP 患者的用(yòng)量 既往接受本品治疗至少 3 年的 Ph + CML-CP 患者，如果在终止治疗之前的深度分(fēn)子學(xué)反应持续至少 1 年，可(kě)考虑终止治疗。应该由具有(yǒu) CML 患者治疗经验的医师来启动尼洛替尼的停药程序（见【注意事项】、【临床试验】）。

在 1 年内必须每月监测一次符合停药条件的患者的 BCR-ABL 转录本水平及其全血细胞计数和分(fēn)类，随后在第 2 年每 6 周监测一次，其后则每 12 周监测一次。

确认丧失 MR4.0（相隔至少 4 周的两次连续测定显示丧失 MR4.0）或丧失主要分(fēn)子學(xué)反应（MMR）的患者必须在得知丧失反应后 4 周内重新(xīn)开始治疗。应该以 300 mg 或 400 mg 每日两次的剂量重新(xīn)开始本品治疗。每月监测一次重新(xīn)使用(yòng)本品治疗的患者的 BCR-ABL 转录本水平，直到重新(xīn)取得之前的主要分(fēn)子學(xué)反应或 MR4.0（见【注意事项】、【临床试验】）。

监测建议和剂量调整

对接受本品的患者，应该根据医生的判断进行一定频率的实验室检查。

在最初的 2 个月，应每隔 2 周做一次全血细胞计数，之后可(kě)每个月检测一次。应定期检查生化。

应定期或当治疗发生改变时对本品治疗在 Ph + CML 患者中的应答(dá)情况进行监测，以确定疗效欠佳、对治疗无应答(dá)、患者依从性不佳或可(kě)能(néng)的药物(wù)相互作用(yòng)。监测结果应指导恰当管理(lǐ) CML。

建议在开始本品治疗前进行基線(xiàn)心電(diàn)图检查，在 7 天后和有(yǒu)任何临床指征时再进行心電(diàn)图检查。在本品给药前必须纠正低钾血症或低镁血症，在治疗期间必须对钾和镁的血药浓度进行定期检测，尤其是对于有(yǒu)電(diàn)解质异常风险的患者而言更应该严密监测（见【注意事项】）。

已有(yǒu)本品治疗中的总血清胆固醇水平升高报告。在开始本品治疗前应进行血脂评估，并在治疗过程中有(yǒu)临床指征时进行评估。

已有(yǒu)本品治疗中的血糖水平升高报告（见【注意事项】）。在开始本品治疗前应进行血糖评估，并在治疗过程中进行监测。

由于可(kě)能(néng)发生溶瘤综合征（TLS），建议在开始本品治疗前，纠正有(yǒu)临床表现的脱水并治疗高尿酸血症。（见【不良反应】）。

如果心電(diàn)图显示 QTc> 480 毫秒(miǎo)，则应停止服用(yòng)本品，及时检测血清钾和镁，如果血清钾和镁低于正常值低限，则应补充使之达到正常范围，并必须检查合并用(yòng)药的情况；如果 QTcF 恢复到<450 毫秒(miǎo)，并与基線(xiàn)值相差不超过 20 毫秒(miǎo)，则可(kě)在 2 周内恢复本品先前的剂量；如果 2 周后，QTcF 在 450 毫秒(miǎo)和 480 毫秒(miǎo)之间，则应降低本品剂量至每日一 400 mg；如果降低剂量至每日 400 mg 后，QTcF 仍> 480 毫秒(miǎo)，则应停止使用(yòng)本品。任何一次的剂量调整，均应在 7 天后复查心電(diàn)图。

由于与潜在白血病不相关的血液學(xué)毒性（中性粒细胞减少、血小(xiǎo)板减少），有(yǒu)时候可(kě)能(néng)需要暂时停止本品和/或降低其剂量，见表 1。

表 1 由于中性粒细胞减少和血小(xiǎo)板减少而进行的剂量调整

如果出现有(yǒu)显著临床意义的中度或严重的非血液學(xué)毒性，应该中止服药；一旦毒性缓解，可(kě)以恢复每日一次，每次 400 mg 的剂量。如果临床上适合，应考虑将剂量逐步恢复至 300 mg（新(xīn)诊断的 Ph + CML 慢性期）或 400 mg（耐药或不耐受的 Ph + CML 慢性期或加速期），每日两次。

血清脂肪酶升高: 如果出现 3~4 级血清脂肪酶升高，剂量应降低至每日一次，每次 400 mg 或中止给药。应每月监测血清脂肪酶或遵医嘱。

胆红素和肝转氨酶升高: 如果出现 3~4 级胆红素升高，剂量应降低至每日一次，每次 400 mg 或中止给药。应每月监测胆红素和转氨酶或遵医嘱。

同时使用(yòng)强效 CYP3A4 抑制剂

避免同时使用(yòng)强效 CYP3A4 抑制剂（例如，酮康唑，伊曲康唑，克拉霉素，阿他(tā)那韦，茚地那韦，奈法唑酮，那非那韦，利托那韦，沙奎那韦，泰利霉素，伏立康唑等）。葡萄柚产品也可(kě)增加尼洛替尼的血药浓度，应避免食用(yòng)。如果需要应用(yòng)任何上述药物(wù)治疗，建议中止本品治疗。如果患者必须同时使用(yòng)强效 CYP3A4 抑制剂，根据药物(wù)代謝(xiè)动力學(xué)研究，剂量应减少至 300 mg 每日一次。然而，在应用(yòng)强效 CPY3A4 抑制剂的患者中尚无该剂量调整的临床数据。如果中断应用(yòng)强效抑制剂，在本品剂量上调至适用(yòng)剂量前应经过一个洗脱期。对不能(néng)避免使用(yòng)强效 CYP3A4 抑制剂的患者，应对 QT 间期延長(cháng)进行密切的监测。

同时使用(yòng)强效 CYP3A4 诱导剂

避免同时应用(yòng)强效 CYP3A4 诱导剂（例如，地塞米松，苯妥英，卡马西平，利福平，利福布汀，利福喷汀，苯巴比妥）。患者还应避免服用(yòng)贯叶连翘，因為(wèi)这些药物(wù)可(kě)能(néng)会降低本品的浓度。根据本品的非線(xiàn)性药代动力學(xué)特征，当与这些药物(wù)同时给药时，增加本品的剂量不可(kě)能(néng)补偿药物(wù)暴露的降低。

特殊剂量推荐

儿童和青少年

尚无在儿童或青少年中进行的临床研究。所以不推荐用(yòng)于治疗小(xiǎo)于 18 岁的患者。

老年患者

临床研究（新(xīn)诊断的 Ph + CML 慢性期及耐药或不耐受的 Ph + CML 慢性期或加速期）中大约有(yǒu) 12%-30% 的受试者為(wèi) 65 岁或以上患者。与 18-65 岁年龄组的成年受试者相比较，在 ≥ 65 岁的患者中没有(yǒu)观察到安全性及有(yǒu)效性方面的差异。

对超过 65 岁的患者，不需要进行特殊的剂量调整。

肾损害患者

尚未在肾损害患者中进行的临床研究。

本品及其代謝(xiè)产物(wù)只有(yǒu)少部分(fēn)经肾排泄，所以预计肾损害患者并不会出现总體(tǐ)清除率的降低。对肾损害患者，不需要进行剂量调整。

肝损害患者

对转氨酶超过正常值 2.5 倍或胆红素升高超过正常值 1.5 倍的肝损害患者，不推荐本品治疗。（见【注意事项】）

如果可(kě)能(néng)，考虑替代疗法；若必须使用(yòng)尼洛替尼胶囊，伴有(yǒu)肝损害患者应考虑剂量减少，见表 2。

【禁忌】

♦对本品活性物(wù)质或者任何赋形剂成份过敏者禁用(yòng)。

♦伴有(yǒu)低钾血症、低镁血症或長(cháng) QT 综合症的患者禁用(yòng)。

【注意事项】

骨髓抑制：本品能(néng)引起 3/4 级血小(xiǎo)板减少、中性粒细胞减少和贫血。在伊马替尼耐药或不耐受的 CML 患者中发生频率更高, 尤其是 CML 加速期患者。在最初的 2 个月, 应每隔 2 周做一次全血细胞计数, 之后可(kě)每个月检测一次，或者在有(yǒu)临床指征时进行。骨髓抑制一般是可(kě)逆的，可(kě)以通过暂时停用(yòng)本品或降低剂量来控制。

QT 间期延長(cháng)：已经显示本品能(néng)延長(cháng)心室复极，可(kě)通过心電(diàn)图上的 QT 间期检测出来，呈剂量依赖性。QT 间期延長(cháng)能(néng)够引起尖端扭转型室性心动过速，可(kě)能(néng)引起昏厥、惊厥和/或死亡。在基線(xiàn)时、服药开始 7 天后、有(yǒu)临床指征时应定期做心電(diàn)图，在剂量调整之后也需要做心電(diàn)图。

本品禁用(yòng)于低钾血症和低镁血症或長(cháng) QT 综合征的患者。在使用(yòng)本品之前，应纠正低钾血症和低镁血症，并在治疗期间定期监测電(diàn)解质。如果本品与食物(wù)同时服用(yòng)（為(wèi)不适当的给药方法），和/或与强效 CYP3A4 抑制剂和/或其他(tā)已知可(kě)潜在延長(cháng) QT 的药物(wù)服用(yòng)时，可(kě)能(néng)会出现有(yǒu)临床意义的 QT 间期延長(cháng)。所以，必须避免与食物(wù)共同服用(yòng)，并应避免使用(yòng)已知延長(cháng) QT 间期的药物(wù)和强 CYP3A4 抑制剂。低钾血症和低镁血症的出现可(kě)能(néng)会增加患者 QT 间期延長(cháng)的风险。

在新(xīn)诊断的 Ph + CML 慢性期患者的 III 期研究中，本品 300 mg 每日两次剂量组中观察到，稳态下的时均 QTcF 间期平均值与基線(xiàn)时相比变化為(wèi) 6 毫秒(miǎo)。在推荐的 300 mg 每日两次剂量组中，没有(yǒu)患者的绝对 QTcF 大于 480 毫秒(miǎo)，没有(yǒu)观察到尖端扭转型室性心动过速事件。

在以伊马替尼耐药或不耐受的慢性期和加速期 CML 患者為(wèi)对象的 II 期临床研究中，受试者接受 400 mg 每日两次的尼洛替尼治疗，据观察，稳态下的时均 QTcF 间期平均值与基線(xiàn)时相比变化分(fēn)别為(wèi) 5 和 8 毫秒(miǎo)。在 4 位患者（在总患者中所占比例<1%）中观察到 QTcF 间期 > 500 毫秒(miǎo)。

在以健康志(zhì)愿者為(wèi)对象的暴露研究中，暴露量与患者中观察到的暴露量可(kě)比，时均 QTcF 间期平均值去除安慰剂（影响）后较基線(xiàn)变化為(wèi) 7 毫秒(miǎo)（CI ± 4 毫秒(miǎo)）。没有(yǒu)患者出现 QTcF >450 毫秒(miǎo)。此外，在试验期间没有(yǒu)观察到临床相关性心律失常。特别是，没有(yǒu)观察到尖端扭转型室性心动过速（无论短暂性或持续性）。

在具有(yǒu) QTc 延長(cháng)或存在显著 QTc 延長(cháng)风险的患者中，要慎用(yòng)本品，例如具有(yǒu)不可(kě)控制或临床显著性的心脏疾病患者，包括新(xīn)近的心肌梗塞、充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛或临床显著性心动过缓。

猝死：临床试验中，在接受本品治疗的具有(yǒu)心脏病史或显著心脏病风险的伊马替尼耐药或不耐受的慢性期或加速期的 CML 患者中，猝死事件较罕见（0.1 至 1%）。当与其他(tā)药物(wù)合用(yòng)时，除潜在恶性肿瘤之外的并发症出现频率较高，室性复极化异常可(kě)能(néng)為(wèi)主要因素。根据上市后的暴露量（患者- 年），估计猝死自发报告率為(wèi)每患者-年 0.02%。在新(xīn)诊断的 Ph + CML 慢性期患者的 III 期研究中，没有(yǒu)猝死报告。

心血管事件

在一项新(xīn)诊断的 Ph + CML 慢性期患者的随机、III 期的尼洛替尼研究中，以及上市后报告中已报道心血管事件。临床试验的 60.5 个月中位治疗时间中，3/4 级的心血管事件包括周围动脉闭塞性疾病（300 mg 和 400 mg 每日两次剂量组发生率分(fēn)别為(wèi) 1.4% 和 1.1%），缺血性心脏病（300 mg 和 400 mg 每日两次剂量组发生率分(fēn)别為(wèi) 2.2% 和 6.1%），缺血性脑血管事件（300 mg 和 400 mg 每日两次剂量组发生率分(fēn)别為(wèi) 1.1% 和 2.2%）。

如果出现心血管事件的急性體(tǐ)征或症状，建议患者立即寻求治疗。应评估患者的心血管状态，在本品治疗期间根据标准治疗指南监测心血管风险因素，并积极治疗。

體(tǐ)液潴留

在一项新(xīn)诊断的 CML 慢性期患者的 III 期研究中，已观察到严重的體(tǐ)液潴留，如胸腔积液、肺水肿、心包积液，该不良反应不常见（0.1-1%）。在上市后报告中也观察到类似事件。应该谨慎地研究非预期的，快速的體(tǐ)重增加。如在尼洛替尼用(yòng)药期间有(yǒu)严重的體(tǐ)液潴留出现，应该评价其病因，并进行相应的治疗（见【用(yòng)法用(yòng)量】）。

乙肝病毒再激活

乙肝病毒 （HBV）慢性携带者在接受 BCR-ABL 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）（例如尼洛替尼）之后可(kě)能(néng)发生 HBV 再激活。在某些病例中，与使用(yòng) BCR-ABL TKI 类药物(wù)有(yǒu)关的 HBV 再激活引发急性肝衰竭或暴发性肝炎，并从而导致肝移植或致命性结局（见【不良反应】）。

患者在开始尼洛替尼治疗之前，需检测是否存在乙肝病毒感染。当前正在使用(yòng)尼洛替尼的患者需接受基線(xiàn)乙肝病毒病毒检测以识别出慢性乙肝病毒携带者。乙肝病毒血清學(xué)阳性的患者（包括疾病活动期的患者）及在治疗过程中检测发现乙肝病毒阳性的患者，在开始尼洛替尼治疗前应咨询肝病和乙肝治疗方面的专家。

对需要尼洛替尼治疗的乙肝病毒携带者，在整个治疗期间以及治疗终止后数月应当严密监测活动性乙肝病毒感染的症状和體(tǐ)征。

对已取得持续深度分(fēn)子學(xué)反应的 Ph + CML-CP 患者的特殊监测终止治疗的条件

符合条件的患者如果确认表达典型 BCR-ABL 转录本 e13a2/b2a2 或 e14a2/b3a2，可(kě)考虑终止治疗。患者必须具有(yǒu)典型的 BCR-ABL 转录本，以能(néng)对 BCR-ABL 水平进行定量检测、对分(fēn)子學(xué)反应的深度进行评估以及对终止本品治疗后可(kě)能(néng)出现的丧失分(fēn)子學(xué)反应进行测定。

对终止治疗患者的监测

必须以确认测定分(fēn)子學(xué)反应水平灵敏度至少 MR4.5 的定量诊断检测来监测符合终止治疗条件的患者的 BCR-ABL 转录本水平。必须在治疗终止之前和终止治疗期间评估 BCR-ABL 转录本水平（见【用(yòng)法用(yòng)量】、【临床试验】）。

丧失主要分(fēn)子學(xué)反应（MMR）或确认丧失 MR4.0（相隔至少 4 周的两次连续测量显示丧失 MR4.0）将在得知丧失反应后 4 周内重新(xīn)开始治疗。需要频繁监测 BCR-ABL 转录本水平以及全血细胞计数和分(fēn)类，以检测可(kě)能(néng)出现的缓解丧失（见【用(yòng)法用(yòng)量】、【临床试验】）。

血清脂肪酶升高：使用(yòng)本品会引起血清脂肪酶升高。建议慎用(yòng)于有(yǒu)胰腺炎病史的患者。应该定期监测血清脂肪酶水平。如果脂肪酶升高伴随腹部症状，应该中断本品给药，应给予适当诊断以排除胰腺炎。

肝功能(néng)异常：使用(yòng)本品可(kě)能(néng)引起胆红素、ALT/AST 和碱性磷酸酶升高，应定期进行肝功能(néng)检测。

電(diàn)解质异常 ：使用(yòng)本品可(kě)能(néng)引起低磷、低钾、高钾、低钙和低钠血症。在开始使用(yòng)本品之前必须纠正電(diàn)解质异常，治疗过程中应定期监测電(diàn)解质。

药物(wù)相互作用(yòng) ：避免使用(yòng) CYP 3A4 强诱导剂或延長(cháng) QT 间期的药物(wù)。如果患者必须使用(yòng)这样的药物(wù)治疗，应该考虑停止本品的服用(yòng) ；如果不能(néng)停止本品的治疗，并需要同时服用(yòng)上述药物(wù)时，应密切监测 QT 间期。见[药物(wù)相互作用(yòng)]。

本品与潜在 CYP3A4 诱导剂类药物(wù)合并使用(yòng)可(kě)能(néng)会使尼洛替尼暴露降低至有(yǒu)临床相关性的程度。因此，在接受本品治疗的患者中，合并用(yòng)药应该选择 CYP3A4 诱导潜在性较低的替代治疗药物(wù)。

食物(wù)的作用(yòng) ：进食会使本品的生物(wù)利用(yòng)度增加。本品不应与食物(wù)一起服用(yòng)。服药前 2 小(xiǎo)时之内和服药后 1 小(xiǎo)时之内避免进食。任何时候都应该避免进食葡萄柚汁和其它已知的有(yǒu)抑制 CYP3A4 作用(yòng)的食物(wù)。见【药物(wù)相互作用(yòng)】。

对于不能(néng)吞下胶囊的患者，可(kě)以把胶囊的内容物(wù)与一茶匙的苹果酱混合在一起，混合后应立即服用(yòng)。苹果酱不能(néng)超过一茶匙，同时不能(néng)食用(yòng)除了苹果酱以外的其他(tā)食物(wù)。（见【用(yòng)法用(yòng)量】）。

肝损害 ：肝损害对本品的药代动力學(xué)有(yǒu)轻度影响。与对照组中肝功能(néng)正常的受试者相比较，在轻度、中度或重度肝损害患者中，单剂量本品给药可(kě)导致 AUC 分(fēn)别增長(cháng) 35%、35% 和 19%。稳态下本品的预测 Cmax 分(fēn)别增加了 29%、18% 和 22%。

临床研究中已经排除了 ALT 和/或 AST> 2.5（或> 5，如果与疾病相关的话）倍正常值上限和/或总胆红素> 1.5 倍正常值上限的患者。本品主要经肝代謝(xiè)，因此，肝损害患者的暴露量可(kě)能(néng)增加，推荐在肝损害的患者中谨慎使用(yòng)，并且应该密切监测这些患者的 QT 间期延長(cháng)。

全胃切除：在全胃切除的患者中，本品的生物(wù)利用(yòng)度可(kě)能(néng)会降低。在这类患者中应该考虑进行更為(wèi)频繁的随访。

溶瘤综合征：本品治疗的患者中有(yǒu)发生溶瘤综合征的病例。大多(duō)数病例表现出疾病进展、高白细胞计数和/或脱水。由于可(kě)能(néng)发生溶瘤综合征（TLS），建议在开始本品治疗前，纠正有(yǒu)临床表现的脱水并治疗高尿酸血症。见【用(yòng)法用(yòng)量】。

乳糖 ：本品含有(yǒu)乳糖，所以对于有(yǒu)遗传性半乳糖不耐受问题、严重的乳糖缺陷或葡萄糖-半乳糖吸收障碍的患者，不推荐使用(yòng)本品。

实验室检查 ：

对接受本品的患者，应该根据医生的判断进行一定频率的实验室检查。

1）血脂

在新(xīn)诊断的 CML 患者中进行的 III 期研究中，接受尼洛替尼 400 mg 每日两次的患者中有(yǒu) 1.1% 出现 3 或 4 级胆固醇升高；然而，在接受 300 mg 每日两次的剂量组中未见 3 或 4 级胆固醇升高。建议在开始本品治疗前评估血脂，在治疗期间如出现任何临床指征时也需进行评估。由于一些降胆固醇药物(wù)会通过 CYP3A4 通路代謝(xiè)，如果需要使用(yòng)降脂药物(wù)，治疗开始前请参考【药物(wù)相互作用(yòng)】。

2）血糖

在新(xīn)诊断的 CML 患者中进行的 III 期研究中，接受尼洛替尼 400 mg 每日两次的患者中有(yǒu) 5.8% 出现 3 或 4 级血糖升高；在接受 300 mg 每日两次的剂量组中 6.5% 出现 3 或 4 级血糖升高。建议在开始本品治疗前评估血糖水平，在治疗期间如出现任何临床指征时也需进行监测。如果检查提示需要进行治疗，医生应根据当地实践和治疗指南进行治疗。

3）对驾驶能(néng)力和操作机器能(néng)力的影响：尚未进行过本品对驾驶能(néng)力和操作机器能(néng)力的影响的研究。不良反应中如头昏、恶心和呕吐，在本品治疗期间是有(yǒu)可(kě)能(néng)出现的，所以驾驶或操作机器时应该谨慎。

【孕妇及哺乳期妇女用(yòng)药】

育龄期妇女

育龄期妇女在接受本品期间以及治疗结束后至少 2 周必须采取高效的避孕措施（可(kě)使怀孕率低于 1% 的方法）。

妊娠

♦在服用(yòng)本品期间，男性患者和有(yǒu)妊娠可(kě)能(néng)的女性患者必须采用(yòng)有(yǒu)效的避孕措施。

♦除非必要，否则在妊娠期避免使用(yòng)本品。

哺乳

♦由于该药对婴儿的风险尚不可(kě)排除，哺乳期妇女在服用(yòng)达希纳期间和 最后一次给药后 2 周内不应该进行哺乳。

生育能(néng)力

尼洛替尼对于男性和女性生育能(néng)力的影响未知。在服用(yòng)本品期间，男性患者必须采用(yòng)有(yǒu)效的避孕措施。动物(wù)实验中，在雌性和雄性大鼠中给予最高试验剂量（大约高于人类推荐剂量的 5 倍）时，没有(yǒu)观察到药物(wù)对精子计数/活力及生育能(néng)力产生影响。

【临床试验】

新(xīn)诊断的 Ph + CML 慢性期

研究 CAMN107A2303 全球数据

展开了一项开放性、多(duō)中心、随机 III 期研究（CAMN107A2303），目的是在通过细胞遗传學(xué)证实的新(xīn)诊断 Ph + CML 慢性期成年患者中确定本品与伊马替尼相比的有(yǒu)效性。这些患者都在诊断六个月内，之前除羟基脲和/或阿那格雷外没有(yǒu)接受过 CML-CP 治疗。此外，在诊断时根据 Sokal 风险评分(fēn)对患者进行了分(fēn)层。

疗效评价以 846 例患者為(wèi)基础，283 例在伊马替尼 400 mg 每日一次组，282 例在尼洛替尼 300 mg 每日两次组，281 例在尼洛替尼 400 mg 每日两次组。

三个组的基線(xiàn)特征均衡。在伊马替尼组的中位年龄為(wèi) 46 岁，在两个尼洛替尼组中為(wèi) 47 岁；在伊马替尼组、尼洛替尼 300 mg 每日两次组和尼洛替尼 400 mg 每日两次组中，分(fēn)别有(yǒu) 12.4%、12.8% 和 10.0% 的患者 ≥ 65 岁。在所有(yǒu)组中，男性略多(duō)于女性（在伊马替尼组、尼洛替尼 300 mg 每日两次组和尼洛替尼 400 mg 每日两次组中，男性所占比例分(fēn)别為(wèi) 55.8%、56.0% 和 62.3%）。60% 以上的患者為(wèi)白种人，25% 為(wèi)亚洲人。

所有(yǒu) 846 例患者完成（或提前终止）為(wèi)期 12 个月的治疗时进行了主要数据分(fēn)析。后续分(fēn)析在患者完成 24，36，48 和 60 个月的治疗（或提前终止）时进行。在三个治疗组中，中位治疗持续时间大约為(wèi) 60 个月。在伊马替尼组中，实际剂量强度中位数為(wèi) 400 mg/天，在尼洛替尼 300 mg 每日两次组中為(wèi) 593 mg/天，在尼洛替尼 400 mg 每日两次组中為(wèi) 773 mg/天。该项研究正在进行中。

主要分(fēn)子學(xué)反应（MMR）

主要疗效变量是指研究给药开始后 12 个月时的主要分(fēn)子學(xué)反应（MMR）。主要分(fēn)子學(xué)反应（MMR）被定义為(wèi)以 RQ-PCR 测量的國(guó)际化量表為(wèi)标准 BCR-ABL/ABL% ≤ 0.1%，相当于 BCR-ABL 转录本水平从标准化基線(xiàn)降低 ≥ 3 个对数级。

与伊马替尼 400 mg 每日一次组相比较，尼洛替尼 300 mg 每日两次组中 12 个月时的主要疗效终点，即主要分(fēn)子學(xué)反应率显著较高（44.3% vs 22.3%，p＜0.0001）。与伊马替尼 400 mg 每日一次组相比较，尼洛替尼 400 mg 每日两次组中 12 个月时的 MMR 率仍然较高（42.7% vs 22.3%，p＜0.0001），见表 4。 在尼洛替尼推荐剂量 300 mg 每日两次时，3 个月、6 个月、9 个月和 12 个月的 MMR 率分(fēn)别為(wèi) 8.9%、33.0%、43.3% 和 44.3%。在尼洛替尼 400 mg 每日两次组中，3 个月、6 个月、9 个月和 12 个月的 MMR 率分(fēn)别為(wèi) 5.0%、29.5%、38.1% 和 42.7%。在伊马替尼 400 mg 每日一次组中，3 个月、6 个月、9 个月和 12 个月的 MMR 率分(fēn)别為(wèi) 0.7%、12.0%、18.0% 和 22.3%。

12 个月、 24 个月、36 个月、48 个月和 60 个月的 MMR 率见表 5。

不同时间点的 MMR 率（包括在这些时间点或这些时间点之前获得 MMR 的患者均视為(wèi)反应者）按 MMR 的累计发生率显示，见图 1。

所有(yǒu)的 Sokal 风险分(fēn)组中，所有(yǒu)时间点的 MMR 率对比结果均是两个尼洛替尼组高于伊马替尼组。 回顾分(fēn)析发现，在治疗第 3 个月时，尼洛替尼 300 mg 每日两次组有(yǒu) 91%（234/258）的患者的 BCR-ABL 水平 ≤ 10%，相比之下，伊马替尼 400 mg 每日一次组有(yǒu) 67%（176/264）的患者的 BCR-ABL 水平 ≤ 10%。在治疗第 3 个月时 BCR-ABL 水平 ≤ 10% 的患者在第 60 个月的总生存率高于那些未达到这一分(fēn)子學(xué)反应水平的患者（分(fēn)别為(wèi) 97% vs. 82% [p = 0.0116]）。

基于至第一次获得 MMR 的时间的 Kaplan-Meier 分(fēn)析，在不同时间点获得 MMR 的患者比例在尼洛替尼 300 mg 每日两次组和 400 mg 每日两次组均高于伊马替尼 400 mg 每日一次组（尼洛替尼 300 mg 每日两次组 vs.伊马替尼 400 mg 每日一次组，HR = 2.20，分(fēn)层时序检验 p＜0.0001；尼洛替尼 400 mg 每日两次组 vs.伊马替尼 400 mg 每日一次组，HR = 1.90，分(fēn)层时序检验 p＜0.0001）。

在不同时间点分(fēn)子學(xué)反应（按國(guó)际单位制）达到 ≤ 0.01% 和 ≤ 0.0032% 的患者比例见表 5，至不同时间点分(fēn)子學(xué)反应（按國(guó)际单位制）达到 ≤ 0.01% 和 ≤ 0.0032% 的患者比例见图 2 和图 3。BCR-ABL 转录水平与标准化的基線(xiàn)水平相比，分(fēn)子學(xué)反应（按國(guó)际单位制）达到 ≤ 0.01% 和 ≤ 0.0032% 分(fēn)别相当于降低 ≥ 4 个对数级和降低 ≥ 4.5 个对数级。

表 6 分(fēn)子學(xué)反应 ≤ 0.01%（下降 4 个对数级）和 ≤ 0.0032%（下降 4.5 个对数级）的患者比例

MMR 的持续时间

根据首次获得的 MMR 的持续时间 Kaplan-Meier 估算值，60 个月后仍维持反应的患者在获得 MMR 的患者中的占比在尼洛替尼 300 mg 每日两次组為(wèi) 93.4%（95% CI：89.9% –96.9%）、尼洛替尼 400 mg 每日两次组為(wèi) 92.40%（95% CI： 88.2% - 95.8%）和伊马替尼 400 mg 每日一次组為(wèi) 89.1%（95%CI：84.2%-94.0%）。

完全细胞遗传學(xué)反应（CCyR）

完全细胞遗传學(xué)反应（CCyR）被定义為(wèi)骨髓中 Ph + 中期分(fēn)裂相细胞為(wèi) 0%（至少评估 20 个中期分(fēn)裂相细胞）。至第 12 个月获得最佳 CCyR（包括在第 12 个月或第 12 个月之前获得 CCyR 的患者均视為(wèi)反应者）的患者比例在尼洛替尼 300 mg 每日两次组和 400 mg 每日两次组均显著高于伊马替尼 400 mg 每日一次组，见表 7。

至第 24 个月获得 CCyR（包括在第 24 个月或第 24 个月之前获得 CCyR 的患者均视為(wèi)反应者）的患者比例在尼洛替尼 300 mg 每日两次组和 400 mg 每日两次组均显著高于伊马替尼 400 mg 每日一次组。

CCyR 的持续时间

基于 Kaplan-Meier 的估算值，获得 CCyR 并且 60 个月后仍维持反应的患者在获得 CCyR 的患者中的占比在尼洛替尼 300 mg 每日两次组為(wèi) 99.1%（95% CI: 97.9-100%），在尼洛替尼 400 mg 每日两次组為(wèi) 98.7%（95% CI: 97.1-100%），在伊马替尼 400 mg 每日一次组為(wèi) 97.0%（95% CI: 94.7-99.4%）。

治疗中进展為(wèi) AP/BC

治疗中进展至加速期（AP）或急变期（BC）定义為(wèi)从随机化至首次证实疾病进展至加速期或急变期或 CML 相关的死亡的时间。观察到共有(yǒu) 17 例患者在治疗期间疾病进展為(wèi)加速期或急变期：尼洛替尼 300 mg 每日两次组 2 例，尼洛替尼 400 mg 每日两次组 3 例，伊马替尼 400 mg 每日一次组 12 例。出现病情进展的患者都没有(yǒu)达到 MMR。然而，4 例患者达到完全细胞遗传學(xué)反应（CCyR），这些患者都在伊马替尼组。在 60 个月时没有(yǒu)进展至加速期或急变期的估计患者比例分(fēn)别為(wèi) 99.3% 、 98.7% 和 95.2% （尼洛替尼 300 mg 每日两次组 vs. 伊马替尼组的 HR = 0.1599 ，时序检验 p = 0.0059 ，尼洛替尼 400 mg 每日两次 vs. 伊马替尼组 HR = 0.2457，时序检验 p = 0.0185）。自 2 年分(fēn)析后,治疗中未见进展至加速期或急变期的新(xīn)报告。

如果将克隆演变也作為(wèi)疾病进展，截至数据截止日期，治疗期间疾病进展至加速期或急变期的患者共有(yǒu) 25 例（尼洛替尼 300 mg 每日两次组中 3 例、尼洛替尼 400 mg 每日两次组 5 例、伊马替尼 400 mg 每日一次组 17 例）。在第 60 个月时没有(yǒu)进展至加速期或急变期（包括克隆进展）的患者比例估计值分(fēn)别為(wèi) 98.7%、97.9% 和 93.2%（尼洛替尼 300 mg 每日两次组 vs.伊马替尼 400 mg 每日一次组，HR = 0.1626，分(fēn)层时序检验 p = 0.0009；尼洛替尼 400 mg 每日两次组 vs.伊马替尼 400 mg 每日一次组，HR = 0.2848，分(fēn)层时序检验 p = 0.0085）。

总生存期（OS）

共有(yǒu) 50 例患者在治疗期间或是终止治疗后的随访期内死亡（尼洛替尼 300 mg 每日两次组 18 例，尼洛替尼 400 mg 每日两次组 10 例，伊马替尼 400 mg 每日一次组 22 例）。这 50 例死亡中，26 例死亡与 CML 有(yǒu)关（尼洛替尼 300 mg 每日两次组 6 例，尼洛替尼 400 mg 每日两次组 4 例，伊马替尼 400 mg 每日一次组 16 例）。在第 60 个月时存活患者的估计比例分(fēn)别為(wèi) 93.7%、96.2% 和 91.7%（尼洛替尼 300 mg 每日两次组 vs.伊马替尼 400 mg 每日一次组，HR = 0.8026，分(fēn)层时序检验 p = 0.4881；尼洛替尼 400 mg 每日两次组 vs.伊马替尼 400 mg 每日一次组，HR = 0.4395，分(fēn)层时序检验 p = 0.0266）。

如果只考虑 CML 相关死亡事件，在第 60 个月时的估计总生存率分(fēn)别為(wèi) 97.7%、98.5% 和 93.8%（尼洛替尼 300 mg 每日两次组 vs.伊马替尼 400 mg 每日一次组，HR = 0.3673，分(fēn)层时序检验 p = 0.0292；尼洛替尼 400 mg 每日两次组 vs.伊马替尼 400 mg 每日一次组，HR = 0.2411，分(fēn)层时序检验 p = 0.0057）

伊马替尼治疗后未取得大于或等于 4.5 个对数级下降的分(fēn)子學(xué)反应的 Ph + CML-CP 成年患者换用(yòng)尼洛替尼 在一项开放性、多(duō)中心、随机、III 期研究中，入组了 207 名接受伊马替尼治疗至少两年的 Ph + CML-CP 成年患者，这些患者在进入研究之前的 6 个月内未进行永久性的伊马替尼剂量调整，并且在进入研究之前的 3 个月内没有(yǒu)出现主要毒性。按 1:1 的比例将患者随机分(fēn)配至接受本品 400 mg 每日两次给药（n = 104）或者继续接受与随机前相同剂量（400 mg 或 600 mg，每日一次）的伊马替尼治疗（n = 103）。按照先前伊马替尼治疗的持续时间以及先前干扰素使用(yòng)的持续时间对随机分(fēn)组患者进行分(fēn)层。

在截止日期时，尼洛替尼治疗组、伊马替尼 400 mg 和 600 mg 治疗队列的中位治疗时间（从治疗的第一天到随机化治疗的最后一天）分(fēn)别為(wèi) 47.2 个月、37.0 个月和 26.7 个月。两个治疗组的人口统计學(xué)和基線(xiàn)特征均衡（包括入组时的 BCR-ABL 转录本水平）。尼洛替尼组和伊马替尼组患者的中位年龄分(fēn)别為(wèi) 46 岁和 52 岁，这两组分(fēn)别有(yǒu) 13.5% 和 13.6% 的患者年龄 ≥ 65 岁。男性患者多(duō)于女性患者（尼洛替尼组和伊马替尼组的男性患者比例分(fēn)别為(wèi) 68.3% 和 63.1%）。超过 80% 的患者為(wèi)白种人。至截止日期為(wèi)止，尼洛替尼治疗组的中位实际剂量强度為(wèi) 775.7 mg/天，伊马替尼治疗组两个剂量队列则分(fēn)别為(wèi) 400 mg/天和 600 mg/天。

该研究的主要终点為(wèi)尼洛替尼或伊马替尼治疗 1 年内确认最佳累积完全分(fēn)子學(xué)反应（CMR）率。在第一个 12 个月期间，尼洛替尼组和伊马替尼组确认最佳累积 CMR 率分(fēn)别為(wèi) 12.5% 和 5.8%。在头 12 个月时间点时，主要终点没有(yǒu)统计學(xué)意义（p = 0.1083），比值比（OR）為(wèi) 2.096，对尼洛替尼有(yǒu)利。

48 个月的主要结局变量長(cháng)期随访為(wèi)次要终点。评估基線(xiàn)时无相应反应患者转换治疗后所取得的不同分(fēn)子學(xué)反应水平的分(fēn)析表明，从伊马替尼转换至尼洛替尼之后，在第 48 个月时，随机治疗下取得 MMR、MR4.5 和 CMR 的患者数量会出现有(yǒu)临床意义的升高（见表 8）。

表 8 按基線(xiàn)分(fēn)子學(xué)反应状态总结转换治疗后取得最佳累积分(fēn)子學(xué)反应的患者比例

研究 CAMN107ECN02 中國(guó)数据

CAMN107ECN02 為(wèi)尼洛替尼在在新(xīn)诊断的、既往未治疗过的 Ph + CML-CP 中國(guó)成人患者中进行的开放性、多(duō)中心、随机 III 期注册研究，研究目的為(wèi)比较伊马替尼 400 mg 每日一次与尼洛替尼 300 mg 每日两次的有(yǒu)效性。

研究共入选了 267 例患者，患者在诊断 6 个月内，除了羟基脲、阿那格雷和不超过 3 个月的干扰素或不超过 14 天的伊马替尼，患者既往未接受过 Ph + CML-CP 的其他(tā)治疗。按照 Sokal 评分(fēn)和既往是否接受了干扰素（IFN）治疗进行分(fēn)层随机，133 名患者随机分(fēn)入伊马替尼 400 mg 每日一次组，134 名患者随机分(fēn)入尼洛替尼 300 mg 每日两次组。允许在疗效不佳或治疗失败的情况下进行伊马替尼组（400 mg/天到 600 mg/天）的剂量递增（优化）。尼洛替尼组不允许剂量增加。

两组的基線(xiàn)特征均衡。伊马替尼组的中位年龄為(wèi) 39 岁，尼洛替尼组的中位年龄為(wèi) 41 岁，伊马替尼组和尼洛替尼组分(fēn)别有(yǒu) 3.0% 和 5.2% 的患者年龄 ≥ 65 岁。

两治疗组均為(wèi)男性患者多(duō)于女性患者(伊马替尼和尼洛替尼组分(fēn)别為(wèi) 60.9% 和 67.9%）。整體(tǐ)上，16% 的患者為(wèi) Solak 高风险，52% 的患者為(wèi) Sokal 低风险。

所有(yǒu) 267 例患者完成约 12 个月（12 个周期，每周期 28 天）治疗或提前退出研究时进行主要数据分(fēn)析。至分(fēn)析的数据截止日，两组的中位治疗持续时间均為(wèi) 11.6 个月。伊马替尼 400 mg 每日一次组的中位实际剂量强度為(wèi) 392.7 mg/日，尼洛替尼 300 mg 每日两次组為(wèi) 565.2 mg/日。

主要分(fēn)子學(xué)反应（MMR）

研究的主要终点是治疗 12 个月后的 MMR 率。MMR 定义為(wèi)在开始首次研究药物(wù)治疗后 12 个月时通过以 RQ-PCR 测得的國(guó)际化量表為(wèi)标准的 BCR-ABL/ABL ≤ 0.1%。

在 12 个月时，尼洛替尼 300 mg 每日两次组的 MMR 率较伊马替尼 400 mg 每日一次组显著更高（52.2% vs 27.8%，p＜0.0001）高。尼洛替尼 300 mg 每日两次组在 3 个月、6 个月、9 个月时的 MMR 率分(fēn)别為(wèi) 13.4%，44.8% 和 47.8%，伊马替尼 400 mg 每日一次组在 3 个月、6 个月、9 个月时的 MMR 率分(fēn)别為(wèi) 3.0%，18.0% 和 21.1%。在不同 sokal 评分(fēn)的患者中，尼洛替尼 300 mg 每日两次组的 MMR 率也均高于伊马替尼 400 mg 每日一次组，详见表 9。

表 9 各 Sokal 风险组 12 个月时的 MMR 率

12 个月累积 MMR 发生率為(wèi)以 Kaplan-Meier（K-M）分(fēn)析标示以在 12 个月时或之前获得 MMR 的患者（如图 4），伊马替尼 400 mg 每日一次组的累积 MMR 发生率為(wèi) 30.8%，尼洛替尼 300 mg 每日两次组累积 MMR 发生率為(wèi) 56.0%。伊马替尼组至首次 MMR 的平均时间為(wèi) 7.10 个月，尼洛替尼组為(wèi) 5.59 个月。不同时间点时达到 MMR 的概率在尼洛替尼组中高于伊马替尼组 ( 尼洛替尼和伊马替尼之间 HR = 2.4218，分(fēn)层时序检验 p＜0.0001）。

完全细胞遗传學(xué)反应（CCyR）

CCyR 定义為(wèi)分(fēn)析至少 20 个骨髓分(fēn)裂中期细胞 Ph + 细胞比例為(wèi) 0%，12 个月时最佳 CCyR 率将在 12 个月时间点时或之前达到 CCyR 的患者作為(wèi)有(yǒu)疗效者。尼洛替尼 300 mg 每日两次组的 6 个月时最佳 CCyR 率（66.4%）高于伊马替尼组（57.1%）。在 12 个月时两个治疗组的最佳 CCyR 率均為(wèi) 77%。

疾病进展、事件和总生存

不将克隆演变计為(wèi)进展，每个治疗组至截止日期每个治疗组有(yǒu) 2 名患者进展至 AP/BC，按 Kaplan-Meier（K-M）法分(fēn)析，伊马替尼 400 mg 每日一次组和尼洛替尼 300 mg 每日两次组 12 个月时未进展至 AP/BC 患者的估计比例分(fēn)别為(wèi) 98.5% 和 98.4%。此外，每个治疗组有(yǒu) 1 名患者证实丧失 CCyR，两组中 12 个月的估计无事件生存率均為(wèi) 97.7%。

在将克隆演变患者也考虑為(wèi)进展至 AP/BC 时，至截止日伊马替尼组另 1 名患者和尼洛替尼组另 2 名患者考虑為(wèi)进展至 AP/BC。12 个月时未进展至 AP/BC 患者的估计比例分(fēn)别為(wèi) 96.8% 和 96.9%。

伊马替尼组中 1 名患者和尼洛替尼组中 2 名患者死亡。所有(yǒu)死亡均发生于停药 28 天后的生存随访期，其中仅 1 例发生在尼洛替尼组的死亡為(wèi) CML 相关死亡。各治疗组中 12 个月时存活患者的估计百分(fēn)率分(fēn)别為(wèi) 99.2% 和 98.5%。

安全性

尼洛替尼组的总體(tǐ)安全性与伊马替尼组相当。尼洛替尼组发生率 ≥ 10% 的不良事件為(wèi)皮疹、血小(xiǎo)板减少症、血胆红素升高、脂肪酶升高、高胆红素血症、白细胞减少症、ALT 升高、血小(xiǎo)板计数减少、肌痛、白细胞计数减少和中性粒细胞计数减少。这些不良事件大多(duō)為(wèi) 1 级和 2 级，其中发生率 ≥ 5% 的 3 级或 4 级不良事件為(wèi)血小(xiǎo)板减少症（20.3% ）、脂肪酶升高（12.0% ）、白细胞减少症（6.0%）和中性粒细胞计数减少（10.5%），这些事件通常在短暂停药后缓解。4 名患者（3.0%）发生 QT 间期延長(cháng) ＞ 450 毫秒(miǎo)，未见 QT 间期延長(cháng) ＞ 480 毫秒(miǎo)，也无尖端扭转综合症和及猝死病例。1 名患者发生因血小(xiǎo)板减少导致的脑出血，没有(yǒu)其他(tā)的心脑血管相关事件报告。

耐药或不耐受的 Ph + CML 慢性期或加速期

用(yòng)于全球注册的一项开放、无对照的 II 期关键性研究（CAMN107A2101）

这项研究是在 321 例处于慢性期以及 137 例处于加速期的 Ph + CML 患者中进行的开放多(duō)中心 II 期研究，以确定尼洛替尼在伊马替尼耐药或不耐受的处于慢性髓性白血病慢性期和加速期两组患者的有(yǒu)效性。中位治疗时间分(fēn)别為(wèi) 561 天和 264 天（见表 4）。除非缺乏疗效或疾病进展，持续给予尼洛替尼，患者接受每日 2 次每次 400 mg 尼洛替尼治疗。允许将剂量增加至 600 mg 每日 2 次。

对伊马替尼耐药的定义是：伊马替尼治疗 3 个月未能(néng)达到完全血液學(xué)缓解、6 个月未能(néng)达到细胞遗传學(xué)缓解或 12 个月未能(néng)达到主要细胞遗传學(xué)缓解，或者先前达到完全血液學(xué)缓解或细胞遗传學(xué)缓解后疾病进展，或出现耐药的 Bcr-Abl 激酶突变。

伊马替尼不耐受包括因為(wèi)毒性反应停止使用(yòng)伊马替尼、而且在进入研究时没有(yǒu)达到主要细胞遗传學(xué)缓解[MCyR]的患者。

总體(tǐ)上，73% 的患者為(wèi)伊马替尼耐药，27% 的患者為(wèi)伊马替尼不耐受。多(duō)数患者有(yǒu)较長(cháng)的慢性髓性白血病病史，包括曾经进行过多(duō)种其他(tā)抗肿瘤药物(wù)的治疗，如伊马替尼、羟基脲、干扰素，某些患者甚至接受过干细胞移植并失败（表 5）。先前使用(yòng)伊马替尼最高剂量的中位数，慢性期患者是 600 mg/日，加速期患者是 800 mg/日。74% 的患者先前使用(yòng)伊马替尼的最高剂量超过 600 mg/日，40% 的患者接受伊马替尼的剂量超过 800 mg/日。

• 一位患者缺失有(yǒu)关尼洛替尼耐药/耐受情况的信息。

CML-CP：主要终点是 MCyR（包括完全或部分(fēn)细胞遗传學(xué)缓解）。完全血液學(xué)缓解（CHR）為(wèi)次要终点。 2 年随访结果：在 321 例慢性期患者中，主要细胞遗传學(xué)缓解率為(wèi) 59%。多(duō)数缓解的患者在开始尼洛替尼治疗的 3 个月（中位数為(wèi) 2.8 个月）内迅速达到了主要细胞遗传學(xué)缓解，并且持续缓解。完全细胞遗传學(xué)缓解率為(wèi) 44％。

达到完全细胞遗传學(xué)缓解时间的中位数為(wèi) 3 个月（中位数為(wèi) 3.3 个月）。达到主要细胞遗传學(xué)缓解的患者中，有(yǒu) 77%（95% 置信區(qū)间：71%~84%）的患者在 24 个月时持续缓解。MCyR 的中位时间尚未达到。达到完全细胞遗传學(xué)缓解的患者中，84%（95 置信區(qū)间：77%-91%）24 个月时仍持续缓解。CCyR 的持续中位时间尚未达到。基線(xiàn)為(wèi)完全血液學(xué)缓解的患者更迅速地达到了主要遗传學(xué)缓解（1.4 个月 vs.2.8 个月）。在基線(xiàn)未达到完全血液學(xué)缓解的患者中，76% 达到了完全血液學(xué)缓解，达到完全血液學(xué)缓解的时间中位数為(wèi) 1 个月，尚未获得完全血液學(xué)缓解持续时间的中位数。

慢性髓性白血病慢性期患者的 24 个月总生存率估算為(wèi) 87%。

CML-AP：主要终点是总體(tǐ)确认的血液學(xué)缓解（HR），定义為(wèi)达到完全血液學(xué)缓解、无白血病证据或回到慢性期。

2 年随访结果：在 137 例加速期患者中，总體(tǐ)确定的血液學(xué)缓解率為(wèi) 55%。大多(duō)数缓解的患者在尼洛替尼治疗早期（中位数為(wèi) 1 个月）达到血液學(xué)缓解，并且是持续性的（确定的血液學(xué)缓解的中位数為(wèi) 21.5 个月）。在达到血液學(xué)缓解的患者中，49%（95% 置信區(qū)间：35%-62%）的患者在 24 个月时持续缓解。主要细胞遗传學(xué)缓解率為(wèi) 32%，获得缓解的时间中位数為(wèi) 2.8 个月。在达到主要细胞遗传學(xué)缓解的患者中，66%（95% 置信區(qū)间：50%-82%）在 24 个月时持续缓解。MCyR 的持续中位时间尚未达到。两个治疗组的报告缓解率见表 12。

慢性髓性白血病加速期患者的 24 个月总體(tǐ)生存率估算為(wèi) 70%。

表 12 慢性髓性白血病患者中的疗效

尼洛替尼对基線(xiàn) BCR-ABL 突变患者的有(yǒu)效性：

在 II 期研究中，对基線(xiàn)伴有(yǒu) BCR-ABL 突变的伊马替尼耐药的慢性髓性白血病慢性期患者进行了尼洛替尼有(yǒu)效性的亚组分(fēn)析。在 321 例慢性髓性白血病慢性期患者中，281(88%)位有(yǒu)基線(xiàn)突变数据，其中 114/281(41%)在尼洛替尼治疗前即检测到 BCR-ABL 突变。伊马替尼耐药患者(n = 192)和伊马替尼不耐受患者(n = 89)的基線(xiàn)突变率分(fēn)别為(wèi) 55% 和 10%。23% 的伊马替尼耐药患者有(yǒu)在體(tǐ)外对尼洛替尼敏感的突变(IC50150 nM)。14% 的伊马替尼耐药患者有(yǒu)在體(tǐ)外对尼洛替尼不敏感的 3 个突变(IC50 > 150 nM；Y253 H、E255K/V 和 F359C/V)，另有(yǒu) 15% 共含有(yǒu) 16 个对尼洛替尼敏感性不明确的突变。

无基線(xiàn)突变的伊马替尼耐药患者在接受治疗 12 个月后，60% 的患者取得了主要细胞遗传學(xué)缓解(MCyR)，40% 的患者取得完全细胞遗传學(xué)缓解(CCyR)，28% 的患者取得主要分(fēn)子學(xué)缓解(MMR)。在检测到突变的患者中，51% 取得主要细胞遗传學(xué)缓解，32% 取得完全细胞遗传學(xué)缓解、20% 取得主要分(fēn)子學(xué)缓解。具有(yǒu)对尼洛替尼敏感的突变(主要细胞遗传學(xué)缓解 59%；完全细胞遗传學(xué)缓解 41%)或对尼洛替尼敏感性不明确突变的(主要细胞遗传學(xué)缓解 63%；完全细胞遗传學(xué)缓解 50%)患者的细胞遗传學(xué)缓解率与基線(xiàn)无突变的患者相似(主要细胞遗传學(xué)缓解 60%；完全细胞遗传學(xué)缓解 40%)。具有(yǒu)在體(tǐ)外对尼洛替尼不敏感突变的患者在治疗 12 个月后的缓解率较低(主要细胞遗传學(xué)缓解 23%)。

总體(tǐ)上，尼洛替尼治疗使得具有(yǒu)或不具有(yǒu) BCR-ABL 突变的对伊马替尼耐药的慢性髓性白血病慢性期患者取得了显著的细胞遗传學(xué)反应。尼洛替尼也使得大多(duō)数在基線(xiàn)检测到 BCR-ABL 突变的对伊马替尼耐药的患者取得反应。

研究 CAMN107A2109 全球数据

研究 CAMN107A2109 是一个多(duō)中心、开放、非随机的扩展试验，旨在评估尼洛替尼在大样本伊马替尼耐药或不耐受的费城染色體(tǐ)阳性的慢性髓性白血病慢性期、加速期、急变期患者中的安全性。该研究自 2006 年 1 月 13 日至 2007 年 6 月 30 日，在全球共招募了 1089 例患者（慢性髓性白血病慢性期，N = 838；慢性髓性白血病急性期，N = 126；慢性髓性白血病急变期，N = 125）。年龄中位数為(wèi) 53.0(18.0～85.0)岁。伊马替尼耐药的患者 708 例（65.0%）。

伊马替尼不耐受的患者為(wèi) 380 例（34.9%）。病史中位数為(wèi) 25.8（0.0-156.8）月。慢性髓性白血病慢性期、加速期和急变期患者的受试药物(wù)暴露中位时间分(fēn)别為(wèi) 122、90 和 51 天。各个慢性髓性白血病治疗组的剂量强度中位数相似，总體(tǐ)上為(wèi) 796.9 mg/日。截至 2007 年 12 月，大多(duō)数上述患者仍在继续接受治疗（67.3%），32.6% 患者终止治疗。在该研究中报告的不良事件与在人群中的和对此类药物(wù)预计的一致。最常见受累的系统器官类别為(wèi)胃肠道、血液和淋巴系统、皮肤和皮下组织。

总體(tǐ)上，996 例（92.0%）患者出现不良事件，599 例（55.3%）患者出现 3 或 4 级不良事件。总體(tǐ)上，最常见的不良事件為(wèi)血小(xiǎo)板减少（26.0%）、头痛（22.3%）和皮疹（21.8%）。共有(yǒu) 55.3% 的患者出现 3 或 4 级不良事件。在 ≥ 5% 的患者中发生的 3 或 4 级不良事件為(wèi)血小(xiǎo)板减少（20.4%）、中性粒细胞减少（12.6%）贫血（7.7%）和脂肪酶升高（5.4%）。

研究 CAMN107A2109 中國(guó)数据

CAMN107A2109 研究共招募了 117 例中國(guó)患者，包括慢性期患者 82 例（70%），加速期患者 14 例，急变期患者 21 例。患者的中位年龄為(wèi) 39(17～80)岁，有(yǒu) 88 例伊马替尼耐药患者（75%）。绝大多(duō)数患者（72.6%）既往接受过干扰素治疗。

中位尼洛替尼治疗时间為(wèi)：慢性期患者 302 天（19-520），加速期患者 178 天（18-534），急变期患者 58 天（范围 1-428）；各期患者相应的中位平均剂量强度分(fēn)别為(wèi) 760，798 和 700 mg/日。治疗中断的主要原因是治疗效果不满意（26%）和不良事件（13%）。

绝大多(duō)数研究药物(wù)相关的 3/4 级不良事件為(wèi)血液學(xué)不良事件，其中最常见的為(wèi)血小(xiǎo)板减少（32.5%）和贫血（17.9%）。非血液學(xué)不良事件绝大多(duō)数為(wèi) 1/2 级不良事件，包括皮疹、头痛和乏力。研究药物(wù)相关的 3/4 级非血液學(xué)不良事件少见。研究中发生 4 例死亡，包括两例加速期患者（n = 2；14%）和两例急变期患者（n = 2；10%）。

未观察到 3/4 级 QT 间期延長(cháng)的发生（QTcF>500 毫秒(miǎo)）。3/4 级脂肪酶增高见于 3 例患者（2.6%），但无一例患者治疗中断。中國(guó)患者中的总體(tǐ)安全性与全球总體(tǐ)研究安全性人群相似。主要细胞遗传學(xué)反应率（MCyR）在慢性期患者為(wèi) 44%，加速期患者為(wèi) 29%。完全血液學(xué)缓解率（CHR）在慢性期患者為(wèi) 59%，加速期患者為(wèi) 21%。

已获得持续深度分(fēn)子學(xué)反应的新(xīn)诊断 Ph + CML-CP 患者中的治疗终止

在一项开放性、多(duō)中心、单臂研究中，215 名接受 ≥ 2 年一線(xiàn)尼洛替尼治疗并经分(fēn)子 MD MRDx™ BCR-ABL 检测取得 MR4.5 的 Ph + CML-CP 患者入组并继续接受了额外 52 周的尼洛替尼治疗（尼洛替尼巩固期）。按以下标准定义，在巩固期内，190/215 名患者（88.4%）在获得持续深度分(fēn)子學(xué)反应后进入了“无治疗缓解”（TFR）期：

• 4 次每三月一次的评估（每 12 周进行一次）至少為(wèi) MR4（BCR-ABL/ABL ≤ 0.01% IS），并且维持至少 1 年；

• 末次评估為(wèi) MR4.5（BCR-ABL/ABL ≤ 0.0032% IS）；

• 不 超 过 两 次 评 估 落 在 MR4 和 MR4.5 之 间 （ 0.0032% IS 在进入 TFR 期的患者集中，中位年龄為(wèi) 55 岁。女性患者的比例為(wèi) 49.5%，21.1% 的患者的年龄 ≥ 65 岁。52 周尼洛替尼巩固期内的中位实际剂量强度為(wèi) 600.0 mg/天。

在 TFR 期的第一个 48 周内，每 4 周监测一次 BCR-ABL 水平。如丧失 MR4.0，监测频率增至每 2 周一次。每 2 周监测一次，直至出现以下时间点中的一个為(wèi)止：

• 丧失 MMR，需要患者重新(xīn)开始尼洛替尼治疗；

• 当 BCR-ABL 水平回至 MR4.0 和 MR4.5 之间时；

• 当 4 次连续检测的 BCR-ABL 水平仍低于 MMR 时（自 MR4.0 初次丧失后 8 周）。

任何 TFR 期内丧失 MMR 的患者会在提示丧失 MMR 的血样采集日后 5 周内以 300 mg 每日两次或出于耐受性的需要以 400 mg 每日一次的下调剂量水平重新(xīn)开始尼洛替尼治疗。对于需要重新(xīn)开始尼洛替尼治疗的患者，在第一个 24 周内必须每 4 周监测一次 BCR-ABL 水平，随后重新(xīn)获得 MMR 的患者每 12 周监测一次。

主要终点為(wèi) TFR 期开始后 48 周时获得 MMR 的患者百分(fēn)比（将任何需要重新(xīn)开始治疗的患者视為(wèi)无应答(dá)者）。在进入 TFR 期的 190 名患者中，98 名患者（51.6% [95% CI: 44.2, 58.9]）在 TFR 期的 48 周时达到 MMR。

88 名患者（46.3%）因丧失 MMR 而退出 TFR 期，1 名（0.5%）、1 名（0.5%）和 3 名（1.6%）患者分(fēn)别因原因不明的死亡、医师决定和受试者决定而退出 TFR 期。在 88 名因丧失 MMR 而退出 TFR 期的患者中，86 名患者重新(xīn)开始了尼洛替尼治疗，2 名患者则永久退出了研究。

在 86 名因在 TFR 期丧失 MMR 而重新(xīn)开始治疗的患者中，至截止日期為(wèi)止，85 名患者（98.8%）重新(xīn)获得了 MMR（1 名患者因受试者决定而永久退出研究），76 名患（88.4%）重新(xīn)获得了 MR4.5。

经尼洛替尼治疗后，重新(xīn)获得 MMR 和 MR4.5 的 Kaplan-Meier（KM）估计中位时间分(fēn)别為(wèi) 7.9 周（95% CI: 5.1, 8.0）和 13.1 周（95% CI: 12.3, 15.7）。在重新(xīn)开始治疗的 24 周时，KM 估计 MMR 率為(wèi) 98.8%（95% CI: 94.2, 99.9）。在重新(xīn)开始治疗的 24 周时，KM 估计 MR4.5 率為(wèi) 90.9%（95% CI: 83.2, 96.0）。 在 TFR 期的 190 名患者中，99 名患者（52.1%）在 48 个月截止日期时以及在此之前没有(yǒu)发生无治疗生存期（TFS）事件，并在截止前的末次评估日删失。

尚未达到中位 TFS 的 KM 估计值（图 5）。

图 5 TFR 开始后的无治疗生存期的 Kaplan-Meier 估计值（全分(fēn)析集）

既往伊马替尼治疗之后接受尼洛替尼治疗且已获得持续深度分(fēn)子學(xué)反应的 Ph + CML-CP 患者中的治疗终止 在一项开放性、多(duō)中心、单臂研究中，163 名接受酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗 ≥ 3 年（超过 4 周的伊马替尼作為(wèi)初始 TKI 治疗，在接受伊马替尼治疗时无 MR4.5 记录，随后转换至尼洛替尼治疗至少两年）并在尼洛替尼治疗期间经分(fēn)子 MD MRDx™ BCR-ABL 检查获得 MR4.5 的 Ph + CML-CP 患者入组并继续接受了额外 52 周的尼洛替尼治疗（尼洛替尼巩固期）。按以下标准定义，在巩固期内，126/163 名患者（77.3%）在获得持续深度分(fēn)子學(xué)反应后进入了“无治疗缓解”（TFR）期：

4 次每三月一次的评估（每 12 周进行一次）显示 1 年内无确认的丧失 MR4.5（BCR-ABL/ABL ≤ 0.0032% IS）。

进入 TFR 期的患者中位年龄為(wèi) 56 岁。女性患者的比例為(wèi) 55.6%，27.8% 的患者的年龄 ≥ 65 岁。52 周尼洛替尼巩固期内的中位实际剂量强度為(wèi) 771.8 mg/天，其中分(fēn)别有(yǒu) 52.4% 和 29.4% 的患者在进入 TFR 期之前接受了日剂量 800 mg 和 600 mg 的尼洛替尼。

进入 TFR 期、但两次连续测量显示 BCR-ABL/ABL>0.01% 的患者被视為(wèi)确认丧失 MR4.0，这将触发重新(xīn)开始本品治疗。TFR 期内丧失 MMR 的患者无需确认即可(kě)立即重新(xīn)开始本品治疗。对于重新(xīn)开始本品治疗的所有(yǒu)患者，在第一个 24 周内每 4 周监测一次 BCR-ABL 转录本水平，随后每 12 周监测一次。

主要终点為(wèi)终止尼洛替尼治疗后 48 周内没有(yǒu)确认的丧失 MR4.0 或丧失 MMR 的患者比例。在进入 TFR 期的 126 名患者中，73 名患者（57.9% [95% CI: 48.8, 66.7]）在 TFR 期开始之后的 48 周内没有(yǒu)丧失 MMR、确认的丧失 MR4.0 并且没有(yǒu)重新(xīn)开始本品治疗。

在 53 名因确认的丧失 MR4.0 或丧失 MMR 而退出 TFR 期的患者中，51 名患者重新(xīn)开始了本品治疗，2 名患者则永久退出了研究。在这 51 名因在 TFR 期确认丧失 MR4.0 或丧失 MMR 而重新(xīn)开始本品治疗的患者中，至截止日期為(wèi)止，48 名患者（94.1%）重新(xīn)获得了 MR4.0，3 名患者（5.9%）未能(néng)重新(xīn)获得 MR4.0，47 名患者（92.2%）重新(xīn)获得了 MR4.5,4 名患者（7.8%）未能(néng)重新(xīn)获得 MR4.5。

经尼洛替尼治疗后，重新(xīn)获得 MR4.0 和 MR4.5 的 Kaplan-Meier（KM）估计中位时间分(fēn)别為(wèi) 12.0 周（95% CI: 8.3, 12.7）和 13.1 周（95% CI: 12.4, 16.1）。在重新(xīn)开始治疗的 48 周时，KM 估计 MR4.0 率為(wèi) 100.0%（95% CI：未作估算）。在重新(xīn)开始治疗的 48 周时，KM 估计 MR4.5 率為(wèi) 94.8%（95% CI: 85.1, 99.0）。

在 TFR 期的 126 名患者中，74 名患者（58.7%）在 48 个月截止日期时或在此之前没有(yǒu)发生无治疗生存期（TFS）事件，并在截止前的末次评估日删失。其余 52 名患者发生了 TFS 事件（18 名患者确认丧失 MR 4.0, 34 名患者丧失 MMR）。尚未达到中位 TFS（图 6）。

【毒理(lǐ)研究】

一般毒性：

體(tǐ)外心脏/安全性研究显示，尼洛替尼可(kě)导致家兔离體(tǐ)心脏的 hERG 電(diàn)流阻滞和动作電(diàn)位时程延長(cháng)，这是 QT 间期延長(cháng)的临床前信号。在犬或猴给药 39 周试验中，或`清醒犬遥测试验中，未见对心電(diàn)图检测结果的影响。

对犬的 4 周的和对猕猴的 9 个月的重复剂量毒性研究显示：尼洛替尼毒性的主要靶器官是肝脏。造成的改变包括丙氨酸氨基转移酶和碱性磷酸酶升高以及组织病理(lǐ)學(xué)发现（主要窦状小(xiǎo)管细胞或星形细胞增生/肥大、胆管增生和门静脉周围纤维化）。总體(tǐ)来说，临床生化改变在 4 周恢复期后完全可(kě)逆，组织學(xué)改变部分(fēn)可(kě)逆。观察到肝脏影响的最低剂量水平的暴露低于人體(tǐ)剂量 800 mg/日时的暴露。在大鼠和小(xiǎo)鼠中，治疗至 26 周时，仅观察到微小(xiǎo)的肝脏改变。在大鼠、犬和猴中，观察到的主要有(yǒu)可(kě)逆性的胆固醇水平升高。

尼洛替尼对光有(yǒu)吸收，并分(fēn)布到皮肤上，在體(tǐ)外研究中显示出光毒性，然而，在體(tǐ)内未观察到这种作用(yòng)。因此，尼洛替尼导致光过敏的风险被认為(wèi)是很(hěn)低的。

遗传毒性：尼洛替尼 Ames 试验、人淋巴细胞染色體(tǐ)畸变试验、L5178Y 小(xiǎo)鼠淋巴细胞彗星试验和大鼠骨髓微核试验结果均為(wèi)阴性。

生殖毒性：在大鼠剂量高至 180 mg/kg（在雌性和雄性中，AUC 分(fēn)别大约是人體(tǐ)推荐剂量下的 AUC 的 4-7 倍）及在兔在 300 mg/kg（AUC 大约是人體(tǐ)推荐剂量下 AUC 的一半）时，尼洛替尼对雄^性或雌性大鼠或雌性兔的交配和生殖无影响。在一项研究中，在交配前、交配期间和交配后，雄性和雌性大鼠口服尼洛替尼 20-180 mg/kg/U（AUC 约是人體(tǐ)推荐剂量下的 AUC 的 1-6.6 倍），怀孕大鼠在孕期继续服药至笫 6 天，在所有(yǒu)检测的剂量下，尼洛替尼都增加着床后流产和早期重吸收，减少活胎数和窝仔数。

在幼仔动物(wù)发育研究中，从产后笫一周到初成年期（产后笫 70 天）连续经口给予幼龄大鼠尼洛替尼，剂量分(fēn)别為(wèi) 2、6 和 20 mg/kg/天的尼洛替尼。除标准试验参数外，还对发育鉴定、对中枢神经的影响、交配及受孕进行了评估。结果认為(wèi)未观察到有(yǒu)害作用(yòng)水平為(wèi) 6 mg/kg/天。与成年动物(wù)相比，幼年动物(wù)未见对尼洛替尼的敏感性增加，幼年大鼠中的毒性特征与成年大鼠相当，该试验的未观察到有(yǒu)害作用(yòng)剂量為(wèi) 6 mg/kg/日。

妊娠大鼠与兔在器官形成期，分(fēn)别经口给予尼洛替尼 10、30、100 mg/kg/ 日和 30、100、300 mg/kg/日。在大鼠中，100 mg/kg/日剂量（约為(wèi)人體(tǐ)给药剂量 40 mg bid 时 AUC 的 5.7 倍）时可(kě)见母體(tǐ)毒性（妊娠體(tǐ)重、妊娠子宫重量、净增體(tǐ)重和食物(wù)消耗量下降）。尼洛替尼给药剂量 ≥ 30 mg/kg/日（约為(wèi)人體(tǐ)给药剂量 40 mg bid 时 AUC 的 2 倍）可(kě)见胚胎-胎仔毒性，表现為(wèi)流产和着床后丢失增加；在 100 mg/kg/日给药剂量时，活胎减少。兔在 300 mg/kg/日给药剂量（AUC 约為(wèi)人體(tǐ)暴露的 1/2）时，可(kě)见母體(tǐ)毒性，表现為(wèi)死亡、流产、妊娠體(tǐ)重下降与食物(wù)消耗减少。在 300 mg/kg/日时可(kě)见胚胎毒性（胚胎吸收增加）和骨骼异常。

妊娠大鼠在器官形成期间以及整个哺乳期给予尼洛替尼，出现的不良反应包括妊娠期延長(cháng)，幼仔在直至离乳前體(tǐ)重偏低，以及当幼仔达到性成熟时生育力指数下降，这些不良反应均在 360 mg/m2（根据體(tǐ)表面积计算，约為(wèi)人體(tǐ)给药剂量 400 mg bid 的 0.7 倍）剂量下发生。在剂量高达 120 mg/m2（根据體(tǐ)表面积计算，约為(wèi)人體(tǐ)给药剂量 400 mg bid 的 0.25 倍）时，母體(tǐ)动物(wù)或其幼仔均未见不良反应。

致癌性：在 2 年的大鼠致癌性研究中，在尼洛替尼 5，15 和 40 mg/kg/天剂量水平下未观察到致肿瘤证据。最高剂量水平的暴露量（AUC）相当于人用(yòng)尼洛替尼剂量 800 mg/天稳态暴露量（AUC）的 3-7 倍。非肿瘤病灶的主要毒性靶器官是子宫（子宫扩张、血管扩张、内皮细胞增生、炎症和/或上皮细胞增生）。

在 26 周的 Tg.rasH2 小(xiǎo)鼠致癌性试验中，尼洛替尼剂量為(wèi) 30、100 和 300 mg/kg/日。300 mg/kg/日组出现皮肤乳头瘤/癌，相当于人用(yòng)最高剂量 800 mg/日（400 mg/次，每天 2 次）时人體(tǐ)暴露量（按 AUC 计算）的 30～40 倍。该试验未见不良反应剂量（NOAEL）為(wèi) 100 mg/kg/日，相当于人用(yòng)最高剂量 800 mg/ 日（400 mg/次，每天 2 次）时人體(tǐ)暴露量（按 AUC 计算）的 10～20 倍。非肿瘤病变的主要靶器官為(wèi)皮肤（表皮过度增生）、生長(cháng)中的牙齿（上切牙成釉器的退化/萎缩以及牙龈和切牙的生牙上皮发炎）以及胸腺（淋巴细胞减少的发生率和/或严重程度增加）。

【药理(lǐ)作用(yòng)】

尼洛替尼是一种 BCR-ABL 激/酶抑制剂。尼洛替尼可(kě)结合并稳定 ABL 蛋白激酶位点的非活性构象。在體(tǐ)外，尼洛替尼抑制 BCR-ABL 激酶介导的鼠科(kē)白血病细胞系的增殖和来源于 Ph + CML 患`者的细胞系增殖。在 33 个检测的突变中，尼洛替尼能(néng)克服 32 个 BCR-ABL 激酶突变造成的伊马替尼耐药。

由于这种生物(wù)化學(xué)活性，尼洛替尼选择性抑制所有(yǒu) CML 患者的 BCR-ABL 细胞系及费城染色體(tǐ)阳性原代白血病细胞增生及诱导细胞凋亡。尼洛替尼抑制以下这些激酶的自磷酸化：Bcr-Abl（20-60nM）、PDGFR（69nM）和 c-Kit（210nM）。在體(tǐ)内，在鼠科(kē) BCR-ABL 异种移植物(wù)模型中，尼洛替尼能(néng)减少肿瘤體(tǐ)积。在 CML 鼠科(kē)模型中，尼洛替尼作為(wèi)单药治疗可(kě)降低肿瘤负荷，并延長(cháng)口服给药后的生存期。

在推荐的 CML 治疗剂量条件下口服给药后所达到的浓度范围内，尼洛替尼对 PDGF、Kit、CSF-1R、DDR 及 Ephrin 受體(tǐ)激酶有(yǒu)抑制作用(yòng)（见表 7）。此外，尼洛替尼对大多(duō)数其他(tā)检测的蛋白激酶的影响很(hěn)小(xiǎo)或没有(yǒu)影响，包括 Src。

【药代动力學(xué)】

吸收

绝对生物(wù)利用(yòng)/度未知。在口服给药 3 小(xiǎo)时后，尼洛替尼达到峰浓度。口服给药后尼洛替尼的吸收大约為(wèi) 30%。与口服溶液（pH 為(wèi) 1.2 至 1.3）相比，本品的相对生物(wù)利用(yòng)度大约`為(wèi) 50%。如果生物(wù)利用(yòng)度的计算基于口服 14C 标记的本品后，在粪便中的检测到的放射活性的话，则结果為(wèi)大约 30%。Tmax為(wèi) 3 小(xiǎo)时。在健康志(zhì)愿者中，与食物(wù)同服相比空腹条件服用(yòng)时，Cmax和 AUC 分(fēn)别高出 112% 和 82%。进餐后 30 分(fēn)钟或 2 小(xiǎo)时后服用(yòng)尼洛替尼，本品的生物(wù)利用(yòng)度分(fēn)别增加 29% 和 15%。在接受胃全切和部分(fēn)切除术的患者中，尼洛替尼的吸收分(fēn)别降低 48% 和 22%。本品的吸收是可(kě)饱和的。

分(fēn)布

體(tǐ)外实验显示大约 98% 的本品与血浆蛋白结合（白蛋白和α1-酸糖蛋白）。本品的全血-血浆比是 0.68。估计分(fēn)布容积為(wèi) 174 升。尚未对是否透过血脑屏障进行研究。

代謝(xiè)

本品经肝脏代謝(xiè)。主要代謝(xiè)途径是通过 CYP3A4 去甲基和羟基化。尼洛替尼原形是血清中的主要成分(fēn)（87.5%）。其代謝(xiè)产物(wù)对本品的药理(lǐ)作用(yòng)无显著贡献。

消除

在健康受试者中，单次口服放射标记的尼洛替尼后，超过 90% 的剂量在 7 天内消除，主要从粪便中消除。原形药物(wù)占给药剂量的 68.5%，以代謝(xiè)产物(wù)形式排泄的占 21.4%。在尿中排泄的占 4.5%（以葡萄糖苷酸的形式）。按每日一次方案多(duō)次给药的药代动力學(xué)研究中得出的消除半衰期约為(wèi) 17 小(xiǎo)时（%CV: 33% 至 43%）。

線(xiàn)性/非線(xiàn)性

通常在给药后第 8 天达到稳态。对于本品的血清暴^露，在 400 mg 每日一次给药时，稳态比首剂增加约 2 倍，在 400 mg 每日两次给药时，稳态比首剂增加约 3.8 倍。尼洛替尼患者间的变异度為(wèi)中到高度。

在高于 400 mg 剂量水平按每天一次给药时，尼洛替尼稳态下的系统暴露量随剂量增加而增加，但增加的比例小(xiǎo)于剂量增加的比例。400 mg 每日两次给药稳态下的血清暴露量比 800 mg 每天一次给药的暴露量高 35%。400 mg 每日两次给药稳态下暴露量（AUC）比 300 mg 每日两次给药高 13%。但在 12 个月时间内尼洛替尼稳态峰浓度和谷浓度保持不变。当从 400 mg 每天两次增加到 600 mg 每天两次时暴露量增加不明显。

生物(wù)利用(yòng)度／生物(wù)等效性研究

单剂量给予尼洛替尼 400 mg，用(yòng)两粒每粒含 200 mg 的胶囊的内容物(wù)分(fēn)别与一勺苹果酱混合，与单次给予两粒每粒含有(yǒu) 200 mg 的完整胶囊的生物(wù)效价相同。

在特殊人群中的药代动力學(xué)

尚未在肾损害或儿童患者中开展药代动力學(xué)方面的研究。

在中國(guó)人群中的药代动力學(xué)

有(yǒu) 21 例中國(guó)患者接受尼洛替尼 400 mg，每日 2 次的药代数据。尼洛替尼在中國(guó)慢性髓性白血病患者中单剂量和多(duō)剂量药代动力學(xué)特征与以前在主要包括高加索慢性髓性白血病患者的全球关键性试验中所观察到的结果相似。药代动力學(xué)参数比较见下表 14。

【是否OTC】

否

【核准日期】

2018-05-22

【修改日期】

2018-05-22