【通用(yòng)名称】 地拉罗司分(fēn)散片

【商(shāng)品名称】 恩瑞格® Exjade®

【英文(wén)名称】 Deferasirox Dispersible Tablets

【汉语拼音】 Di La Luo Si Fen San Pian

警示语：

警示语：肾、肝功能(néng)衰竭和/或胃肠道出血
地拉罗司可(kě)能(néng)引起：
●肾损害，包括肾功能(néng)衰竭
 ●肝损害，包括肝功能(néng)衰竭
 ●胃肠道出血

某些报告的病例中，上述反应有(yǒu)可(kě)能(néng)是致命性的。上述反应常见于高龄、高危骨髓增生异常综合征（MDS）、基础肾损害或肝损害或血小(xiǎo)板计数低（＜50*10⁹/L）的患者（见【禁忌】、【注意事项】）。

地拉罗司治疗需密切监测如下指标：
 ●血清肌酐和/或肌酐清除率：开始治疗前和此后每个月监测1次；对于存在基础肾损害或有(yǒu)肾损害危险因素的患者，治疗第1个月内每周监测1次，此后每月监测1次。
 ●血清氨基转移酶和胆红素：开始治疗前，治疗的第1个月内每2周一次，此后每月检测1次。

成份：

本品主要成份為(wèi)地拉罗司。
化學(xué)名称：4-[3,5-双-(2-羟基苯基)-1 H-[l,2,4]-三唑-1-基]苯甲酸
化學(xué)结构式：
分(fēn)子式：C₂₁H₁₅N₃O₄
分(fēn)子量：373.36

所属类别：

化药及生物(wù)制品 >> 治疗罕见病的药物(wù) >> 治疗地中海贫血的药物(wù)

作用(yòng)类别：

活性螯合物(wù)

适应症：

用(yòng)于治疗年龄大于2岁的β-地中海贫血患者因频繁输血（每月浓缩红细胞的给予量≥7ml/kg）所致慢性铁过载；对于其他(tā)输血依赖性疾病所致的铁过载，本品中國(guó)患者的安全有(yǒu)效性数据有(yǒu)限，建议遵医嘱使用(yòng)。
也可(kě)用(yòng)于治疗10岁及10岁以上非输血依赖性地中海贫血综合征患者的慢性铁过载。

规格：

（1）125mg（2）250mg;（3）500mg

用(yòng)法用(yòng)量：

输血依赖性铁过载
应当由有(yǒu)治疗因输血引起的慢性铁过载经验的医生实施起始和维持治疗，根据本品治疗的预期临床受益和风险，同时考虑患者的生命预期和并存疾病作出个體(tǐ)化的祛铁治疗决定。在需要进行铁鳌合治疗的患者中，建议在证实患者存在铁过载的情况下开始本品的治疗，例如在输注了大约100mL/kg的浓缩红细胞（对于體(tǐ)重為(wèi)40kg的患者约為(wèi)20國(guó)际单位)之后，或者血清铁蛋白持续>1000μg/L。
铁螯合治疗的目标是祛除输血所引入的铁，并且视需要降低己存在的铁负荷。

起始剂量:
本品的推荐起始日剂量為(wèi)20mg/kg。
对于每月接受超过14mL/kg浓缩红细胞（即成人约超过4國(guó)际单位/月）输注，并需要减少铁过载的患者可(kě)以考虑起始剂量為(wèi)30mg/kg/天。
对于每月接受低于7mL/kg浓缩红细胞（即成人约小(xiǎo)于2國(guó)际单位/月）输注和需要维持體(tǐ)内铁平衡的患者可(kě)以考虑起始剂量為(wèi)10mg/kg/天。
己经对去铁胺治疗有(yǒu)良好反应的患者，可(kě)以考虑初始的本品剂量相当于去铁胺剂量的一半，参见表1和表3(例如，一位接受去铁胺40mg/kg/天，每周5天或相当剂量治疗的患者，如改换用(yòng)本品可(kě)以从20mg/kg开始）。

剂量调整:
由于任何下述原因或毒性，可(kě)能(néng)需要调整本品剂量、中断或终止治疗（见【注意事项】、【老年用(yòng)药】）。
在开始初始治疗后，建议每个月对血清铁蛋白进行监测，并根据血清铁蛋白的趋势，必要时每3～6个月调整本品的剂量。剂量调整应当按照5mg/kg至10mg/kg逐步进行，并必须根据患者的疗效和治疗目标（维持或降低體(tǐ)内铁负荷）进行个體(tǐ)化调整。如果每日30mg/kg的剂量不能(néng)很(hěn)好控制患者病情（如血清铁蛋白持续高于2500μg/L，而且未显示出随时间下降的趋势），可(kě)以考虑使用(yòng)高达40mg/kg的剂量。不推荐使用(yòng)超过40mg/kg的剂量，因為(wèi)使用(yòng)超过该水平剂量的经验有(yǒu)限。
对血清铁蛋白水平已达到目标水平的患者（通常為(wèi)500～1000μg/L)，应考虑以5～10mg/kg的幅度逐步降低剂量以维持血清铁蛋白水平在目标范围。如果血清铁蛋白持续低于500μg/L，应当考虑暂停本品治疗。尿铁的排泄不是监测治疗的合适指标（见【药代动力學(xué)】）。与其他(tā)祛铁治疗一样，低铁负荷或仅伴有(yǒu)血清铁蛋白轻微升高的患者接受不适当的高剂量本品治疗时，本品的毒性可(kě)能(néng)会增加（见【注意事项】）。
对应的推荐剂量如表1所示。

非输血依赖性地中海贫血（NTDT)综合征
仅当有(yǒu)铁过载证据（肝铁浓度（LIC)≥5mgFe/g干重（dw)或血清铁蛋白持续>800μg/L)时才起始本品铁整合治疗。对于没有(yǒu)LIC评估的患者，在整合治疗过程中应密切监测以降低过度螯合的风险。

起始剂量
推荐的起始日剂量為(wèi)10mg/kg。

剂量调整
建议每个月对血清铁蛋白进行监测。治疗每3至6个月后，如果患者的LIC≥7mgFe/gdw或血清铁蛋白持续>2000μg/L且没有(yǒu)显示下降的趋势，并且患者对药物(wù)耐受性良好，可(kě)考虑按5至10mg/kg的幅度增加剂量。不推荐使用(yòng)超过20mg/kg的剂量，因為(wèi)在非输血依赖性地中海贫血综合征患者中尚没有(yǒu)应用(yòng)超过该剂量水平的经验。
对于未检测UC的患者，若血清铁蛋白≤2000μg/L，则剂量不应超过10mg/kg。对于剂量增至>10mg/kg的患者，当UC<7mgFe/gdw或血清铁蛋白≤2000μg/L时，建议将剂量降低至10mg/kg或以下。
一旦达到满意的體(tǐ)内铁负荷水平（UC<3mgFe/gdw或血清铁蛋白<300μg/L)，应暂停治疗。当临床监测发现有(yǒu)慢性铁过载证据时，应重新(xīn)开始治疗。
对应的推荐剂量如表2。


输血性铁过载和非输血依赖性地中海贫血综合征
分(fēn)散片和去铁胺之间的剂量转换参见表3。

基于血清肌酐
对于成年人，如果连续2次访视发现血清肌酐比治疗前的平均测定值升高>33%，本品的每日剂量降低10mg/kg。对于儿童患者，如果连续2次访视发现血清肌酐水平高于相应年龄的正常上限，剂量降低10mg/kg。
合用(yòng)尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT)诱导剂或考来烯胺
合用(yòng)UGT诱导剂或考来烯胺可(kě)以降低地拉罗司的暴露（AUC)。避免本品与考来烯胺或强效UGT诱导剂（如利福平、苯妥英、苯巴比妥、利托那韦）合用(yòng)。
如果必须合用(yòng)上述药物(wù)，可(kě)以考虑将地拉罗司的起始剂量增加50%，监测血清铁蛋白和临床反应以进一步调整剂量（见【药物(wù)相互作用(yòng)】）。
配制：
本品应当在进餐前至少30分(fēn)钟空腹服用(yòng)，每天一次，最好在每天同一时间服用(yòng)。不能(néng)将药片嚼碎或整片吞下。本品不得与含铝的制酸剂同服，给药剂量(mg/kg)需要计算并四舍五入至最接近的整片。
通过搅拌将药片完全溶解在水、苹果汁或橙汁中（100～200ml)，直到得到均匀的混悬液后饮服，残余药物(wù)必须再加入少量水、苹果汁或橙汁混匀后服入。不推荐溶于碳酸饮料或牛奶中，因為(wèi)会引起泡沫和延缓分(fēn)散速度。

特殊剂量推荐
儿童患者:儿童患者的剂量推荐和成人患者一致。在计算剂量时，必须考虑儿童患者的體(tǐ)重随时间的变化（见【儿童用(yòng)药】）。
老年患者:老年患者的剂量推荐与上文(wén)描述的一致。在临床试验中，老年患者发生不良反应的频率高于年轻患者，应密切监测可(kě)能(néng)需要调整剂量的不良反应（见【老年用(yòng)药】）。
肾损害的患者
在血清肌酐水平高于年龄对应的正常范围的上限的患者中使用(yòng)本品治疗时必须谨慎。在肌酐清除率在40至60mL/min之间的患者中应该特别谨慎使用(yòng)，尤其是在存在可(kě)能(néng)损害肾功能(néng)的其他(tā)风险因素如合并用(yòng)药、脱水或重度感染的病例中。肾损害患者的推荐起始剂量与上文(wén)描述的一致。应该每个月对患者的血清肌酐进行监测，且必要时可(kě)将日剂量减少10mg/kg(见【注意事项】）。
肝损害的患者
本品已经在肝损害受试者中进行了研究。对于中度肝损害的患者（Child-PughB),起始用(yòng)量应当降低约50%。重度肝损害的患者（Child-PughC)不应使用(yòng)本品（见【注意事项】和【药代动力學(xué)】)。开始治疗之前，应当检测所有(yǒu)患者的肝功能(néng)，开始治疗第一个月每两个星期检查一次，随后每月检查一次（见【注意事项】)。

不良反应：

安全性特性的总结
在上市前的研究中，共有(yǒu)700位成年和儿童患者接受了地拉罗司治疗超过48周。这700名患者中469例為(wèi)地中海贫血、99例為(wèi)罕见贫血、132例為(wèi)镰状细胞性贫血。其中45%為(wèi)男性，70%為(wèi)高加索人，293名患者為(wèi)16岁以下。在镰状细胞性贫血人群中，89%的患者為(wèi)黑人。镰状红细胞病患者的中位治疗时间為(wèi)51周。在这700位患者中，469名患者（403例β-地中海贫血患者和66例患罕见贫血患者）进入了原临床研究方案的扩展部分(fēn)。在正在进行的扩展研究中，中位治疗持续时间為(wèi)88?205周。
在输血依赖性铁过载患者进行的临床研宄中，应用(yòng)本品長(cháng)期治疗的成人和儿童患者中，最常见的副作用(yòng)包括：26%的患者出现胃肠道功能(néng)紊乱（主要為(wèi)恶心、呕吐、腹泻和腹痛），7%的患者出现皮疹。这些反应是剂量依赖性的，大多(duō)為(wèi)轻到中度，一般為(wèi)一过性的，而且大多(duō)数即使继续治疗也能(néng)缓解。大约36%的患者出现轻度的、非进行性血清肌酐升高，大多(duō)在正常范围内。这些反应也是呈剂量依赖性的，通常可(kě)自行缓解，有(yǒu)时可(kě)通过减低剂量而减轻（见【注意事项】)。
在输血依赖性铁过载患者进行的临床研宄中，2%的患者报告有(yǒu)非剂量依赖性的转氨酶升高；而且大多(duō)数患者接受本品治疗前氨基转移酶就有(yǒu)升高。氨基转移酶升高超过正常上限10倍者不常见（0.3%)，提示為(wèi)肝炎性的。在上市后的报告中，接受本品治疗的患者有(yǒu)出现肝功能(néng)衰竭的报告。大部分(fēn)肝功能(néng)衰竭的患者都患有(yǒu)多(duō)种重大基础疾病，包括肝硬化和多(duō)脏器功能(néng)衰竭；其中一些患者死亡。
在伴铁过载的非输血依赖性地中海贫血患者中进行的一项為(wèi)期1年的、随机、双盲、安慰剂对照的研究(CICL670A2209)中，腹泻（9.1%)、皮疹（9.1%)和恶心（7.3%)是接受本品10mg/kg/天治疗的患者最常报告的研宄药物(wù)相关的不良事件。在接受本品10mg/kg/天治疗的患者中，分(fēn)别有(yǒu)5.5%和1.8%的患者报告了异常血清肌酐和肌酐清除率值。在接受本品10mg/kg/天治疗的患者中，1.8%的患者报告了肝转氨酶升高至超过基線(xiàn)2倍和正常上限5倍。
如其它铁螯合剂，本品治疗可(kě)出现不常见的高频听力丧失和晶状體(tǐ)浑浊（早期白内障）的报道（见【注意事项】)。
临床研究报告的地拉罗司分(fēn)散片药物(wù)不良反应列于表4中。不良反应按以下标准进行分(fēn)级：非常常见（≥1/10)，常见（≥1/100到<1/10)，不常见（≥1/1000到<1/100)，罕见(≥1/10000到<1/1000)，非常罕见（<1/10000)。在每个频率组中，不良反应按严重程度降序排列。
临床试验中的药物(wù)不良反应的列表总结


上市后自发报告的不良反应列表
表5中列出了的自发性报告的不良反应是自愿报告的，不能(néng)确定不良反应的发生频率或与药物(wù)暴露之间的因果关系。

特定药物(wù)不良反应的描述
血细胞减少
有(yǒu)上市后报告（来源于自发性报告的和临床试验报告）显示，接受本品的患者出现血细胞减少，包括中性粒细胞减少、血小(xiǎo)板减少和贫血加重。这些患者中大部分(fēn)有(yǒu)血液系统疾病，并常伴有(yǒu)骨髓造血功能(néng)衰竭。这些事件的发生与本品治疗的关系尚不明确。
胰腺炎
无论有(yǒu)无记录下来的基础胆道疾病，都曾观察到严重急性胰腺炎的病例。
儿童人群
地拉罗司治疗的患者中已有(yǒu)肾小(xiǎo)管疾病的报告。大多(duō)数為(wèi)患有(yǒu)0地中海贫血且血清铁蛋白水平<1500ng/L的儿童和青少年。
一项5年期观察性研究中267名2到<6岁（入组时）输血性含铁血黄素沉着症患儿接受地拉罗司治疗，在不良事件（AE)和实验室异常中没有(yǒu)出现非预期的安全性发现。3.1%的儿童连续两次血清肌酐升高>33%且高于正常范围上限(ULN)；4.3%的儿童报告丙氨酸氨基酸转移酶（ALT)升高超过正常范围上限的5倍。观察到的最频繁的、怀疑与研究药物(wù)的不良事件是ALT升高（21.1%)，天冬氨酸氨基转移酶升高（AST，11.9%),呕吐（5.4%)，皮疹（5.0%)，血肌酐升高（3.8%)、腹痛（3.1%)和腹泻（1.9%)。在儿科(kē)人群中，整體(tǐ)生長(cháng)和发育没有(yǒu)受到影响。

禁忌：

•已知对活性成份或任何赋形剂过敏者。
•不得与其他(tā)铁螯合治疗合用(yòng)，因為(wèi)尚未确立这种合并使用(yòng)的安全性。
•禁用(yòng)于肌酐清除率<40mL/min的患者或血清肌酐>2倍相应年龄正常上限。
• 一般状况差、高危骨髓增生异常综合征（MDS)患者或晚期恶性肿瘤患者。
•血小(xiǎo)板计数<50×10⁹/L的骨髓增生异常综合征（MDS)患者。

注意事项：

应按照预期的临床获益和螯合疗法的风险制定个性化的蓄积铁清除方案（见【用(yòng)法用(yòng)量】）。
因老年患者不良事件的发生率高，应慎用(yòng)于老年患者。
肾功能(néng)损害
在地拉罗司治疗的患者中观察到血清肌酐的非进行性升高,通常在正常范围内。在铁过载的成年患者和儿童患者治疗第一年观察到这一现象。一项研究评估了在注册研究中入组的患者的肾功能(néng)，最長(cháng)达13年，确认了血清肌酐的非进行性增高的特征。
在本品上市后，已有(yǒu)急性肾功能(néng)衰竭病例报告。已有(yǒu)罕见需要透析的或有(yǒu)致死性结局的急性肾功能(néng)衰竭的病例报告，但是无法确立事件与本品的因果关系。
推荐在开始治疗前重复检测血清肌酐和/或肌酐清除率，且此后每个月进行监测。
既往患有(yǒu)肾病或正在使用(yòng)可(kě)影响肾功能(néng)的药物(wù)的患者可(kě)能(néng)更容易产生并发症。因此，建议在开始治疗或调整剂量后的第一个月内每周监测血清肌酐和/或肌酐清除率，此后每月进行监测。而对肌酐清除率40～60mL/min的患者应密切监测肾功能(néng)，尤其在具有(yǒu)额外风险因素可(kě)进一步损害肾功能(néng)的情况下，如合并用(yòng)药、脱水或严重感染。
如果血清肌酐进行性升高并超过了年龄所对应的正常上限，应当暂停使用(yòng)本品。当肌酐回落到正常范围内，如果认為(wèi)患者临床获益超过了可(kě)能(néng)的风险，可(kě)以以较低的剂量重新(xīn)开始本品治疗，随后逐步升高剂量。
在临床研宄中，本品治疗组患者的血清肌酐出现剂量依赖性的升高。在输血性铁过载的患者中，血清肌酐升高的发生率超过了去铁胺组治疗的患者（分(fēn)别為(wèi)在研宄1(CICL670A0107)中38%和14%；在研宄3(CICL670A0109)中36%和22%)。大多(duō)数血清肌酐仍然在正常范围内。
研究1中，18.6%本品治疗的患者和7.2%去铁胺治疗的患者中发生了间歇性的蛋白尿（尿蛋白/肌酐比>0.6mg/mg)。在输血性铁过载患者的临床试验中，暂停给予本品直到患者尿蛋白/肌酐比降至0.6mg/mg以下。建议每个月进行蛋白尿监测。蛋白尿的机制和临床意乂尚不明确。
对于成人患者，如果连续2次访视发现血清肌酐非进行性升高超过治疗前平均测定值>33%,且不能(néng)用(yòng)其他(tā)原因解释，则可(kě)将本品的日剂量以10mg/kg递减。对于儿童患者，如果在连续2次访视中发现血清肌酐水平超过相应年龄的正常上限，可(kě)以将本品的日剂量以10mg/kg递减。
如果降低了剂量或暂停治疗，血清肌酐水平仍然显著升高，而且其他(tā)肾功能(néng)标记物(wù)也一直存在异常（例如蛋白尿、范可(kě)尼综合征），应当将患者交给肾病专家，并且考虑进行进一步的专业检查（例如肾活检）。
在使用(yòng)本品治疗的患者中也有(yǒu)肾小(xiǎo)管病变的报告，大多(duō)数為(wèi)患有(yǒu)(β-地中海贫血并且血清铁蛋白水平<1500μg/L的儿童和青少年患者。
腹湾或呕吐的患者应注意补充足够的液體(tǐ)避免脱水。
肝功能(néng)损害
本品不推荐用(yòng)于重度肝损害的患者（Child-PughC)(见【用(yòng)法和用(yòng)量】和【药代动力學(xué)】)。仅在基線(xiàn)肝氨基转移酶水平最高达正常上限5倍的患者中应用(yòng)过本品治疗。地拉罗司药代动力學(xué)未受该水平转氨酶的影响。地拉罗司主要经葡萄糖醛酸化消除，经细胞色素P450氧化代謝(xiè)的比例低（约8%)(见【药代动力學(xué)】)。
尽管不常见（0.3%)，但在临床研究中仍观察到了超过正常范围上限10倍的氨基转移酶升高，提示出现肝炎。上市后报告中有(yǒu)使用(yòng)地拉罗司治疗的患者中出现肝功能(néng)衰竭的报告。大部分(fēn)肝功能(néng)衰竭的患者有(yǒu)显著的并存疾病，包括肝硬化和多(duō)脏器功能(néng)衰竭；其中一些患者死亡（见【不良反应】)。应在治疗开始前、治疗第一个月每2周及后续每月监测血清氨基转移酶、胆红素和碱性磷酸酶。如果出现持续的、进行性血清氨基转移酶升高，而且不能(néng)以其他(tā)原因解释，应停用(yòng)本品。一旦肝功能(néng)异常的原因得到澄清，或恢复到正常水平，可(kě)以考虑以低剂量重新(xīn)开始，然后逐渐增加剂量的方法，谨慎地重新(xīn)开始本品的治疗。
血液系统疾病
在上市后报告中，有(yǒu)接受本品治疗的患者发生血细胞减少的报道（包括自发性报告的和临床试验中报告的）。其中大多(duō)数原来就有(yǒu)与骨髓衰竭相关的血液系统疾病（见【不良反应】）。这些事件与本品治疗的关系尚不明确。应当按照血液疾病的标准临床处理(lǐ)方案定期监测血细胞计数。如果患者出现不明原因的血细胞减少，应当考虑暂停使用(yòng)本品。一旦找到了血细胞减少的原因，可(kě)以考虑重新(xīn)开始本品治疗。
胃肠道疾病
本品治疗过程中可(kě)产生胃肠道刺激。地拉罗司治疗的患者中（包括儿童和青少年）有(yǒu)发生上消化道溃疡和出血的报告。有(yǒu)罕见的致死性胃肠道出血的报告，特别是在患有(yǒu)晚期血液系统恶性肿瘤和/或血小(xiǎo)板计数低的老年患者中。一些患者可(kě)见多(duō)发性溃疡（见【不良反应】）。在使用(yòng)本品治疗时，医生和患者应对胃肠道溃疡和出血的體(tǐ)征和症状保持警惕，如果怀疑是严重的胃肠道不良反应，应及时评估和治疗。已有(yǒu)关于溃疡伴随胃肠道穿孔的报道(包括结局為(wèi)死亡的病例）。
对正在同时服用(yòng)本品和有(yǒu)潜在致溃疡作用(yòng)的药物(wù)，如非留體(tǐ)类抗炎药(NSAIDs)、皮质类固醇或口服双膦酸盐药物(wù)、抗凝药物(wù)治疗的患者（见【药物(wù)相互作用(yòng)】）以及血小(xiǎo)板计数<50×10⁹/L的患者，应慎用(yòng)本品。
超敏反应
接受本品的患者已有(yǒu)罕见的严重超敏反应（如过敏反应和血管性水肿）的报告，大部分(fēn)病例在给药后的第一个月内出现超敏反应（见【不良反应】）。如果反应很(hěn)严重，应停止给予本品，并采取适当的医疗干预。因為(wèi)存在过敏性休克的风险，已对地拉罗司出现过超敏反应的患者不得再引入本品的治疗。
皮肤疾病
已报告了危及生命或致死的严重皮肤不良反应(SCAR),包括Stevens-johnson综合征（SjS)、中毒性表皮坏死松解症（TEN)和嗜酸性粒细胞浸润和全身症状的药物(wù)反应（DRESS)。应建议患者注意严重皮肤反应的體(tǐ)征和症状，并密切监控。如果怀疑出现任何SCAR，应立即停用(yòng)且不得再使用(yòng)本品。
在本品治疗期间已经有(yǒu)多(duō)形性红斑的罕见病例报告。
在本品治疗期间可(kě)能(néng)会发生皮瘆。对于轻度到中度的皮疹，可(kě)以继续使用(yòng)本品而无须进行剂量调整，皮疹通常能(néng)自行缓解。而在重度的情况下，应当暂停本品治疗，在皮疹缓解后可(kě)以考虑以较低的剂量重新(xīn)开始治疗并且逐渐增大剂量。
听觉和视觉
有(yǒu)报道使用(yòng)本品治疗后引起听觉（听力下降）和视觉异常（晶状體(tǐ)浑浊）（见【不良反应】)。推荐开始本品治疗前及治疗开始后定期（每12个月）进行听觉和视觉检测（包括眼底检查）。如果发现异常，可(kě)考虑减量或停药。
其他(tā)
应每月检测血清铁蛋白以避免过度铁鳌合（见【用(yòng)法用(yòng)量】）。如果血清铁蛋白持续降低，且低于500μg/L(输血依赖性铁过载的患者）或低于300μg/L(非输血依赖性地中海贫血患者），应暂停治疗。当临床监测发现有(yǒu)慢性铁过载证据时，应重新(xīn)开始治疗。
与其他(tā)铁螯合剂治疗一样，低铁负荷或仅伴有(yǒu)血清铁蛋白轻微升高的患者接受不适当的高剂量本品治疗时，本品的毒性可(kě)能(néng)会增加。
在長(cháng)达5年的儿童试验中，未见地拉罗司对儿童成長(cháng)的延迟作用(yòng)。但作為(wèi)预防措施，应定期（如每12个月）监测儿童患者的體(tǐ)重和身高情况。
本品不能(néng)与其他(tā)铁螯合剂治疗合用(yòng)，因為(wèi)这种治疗的安全性未知。
本品片剂含乳糖（每mg地拉罗司有(yǒu)l.lmg乳糖）。对有(yǒu)少见的遗传性半乳糖不耐受、严重的乳糖酶缺乏或葡萄糖一半乳糖吸收不良患者，不推荐使用(yòng)本品。
心功能(néng)不全是严重铁过载的一项已知并发症。在本品長(cháng)期治疗严重铁过载的患者过程中，应当对心功能(néng)进行监测。
对驾驶员和机器操纵者能(néng)力的影响
尚无对驾驶员或机器操纵者能(néng)力可(kě)能(néng)发生影响的信息和资料。虽然患者在治疗期间头晕并不是常见的不良反应，但患者开車(chē)或操纵机器时仍应注意（见【不良反应】)。

孕妇及哺乳期妇女用(yòng)药：

育龄女性
在大鼠和兔中进行的动物(wù)试验显示地拉罗司没有(yǒu)致畸性，但对非铁过载的母體(tǐ)给予具有(yǒu)严重毒性的大剂量药物(wù)时，可(kě)使大鼠骨胳改变以及死产的发生率升高。地拉罗司对生育能(néng)力或生殖能(néng)力没有(yǒu)其他(tā)影响（见【药理(lǐ)毒理(lǐ)】)。对人體(tǐ)的潜在风险尚不清楚。
由于可(kě)能(néng)降低避孕药物(wù)的疗效，地拉罗司与经CYP3A4代謝(xiè)的激素避孕药合用(yòng)时应谨慎（见【药物(wù)相互作用(yòng)】)。
生育力
在动物(wù)试验中，即使在中毒剂量下本品对生育能(néng)力和生殖能(néng)力也没有(yǒu)影响(见【药理(lǐ)毒理(lǐ)】)。
妊娠
FDA对本品的妊娠安全分(fēn)级為(wèi)C。没有(yǒu)在妊娠女性中进行充分(fēn)的和严格对照的地拉罗司研究。妊娠和哺乳的动物(wù)给予地拉罗司，在低于人體(tǐ)推荐剂量的暴露量下，幼仔成活率下降，雄性幼仔肾脏异常发生率增加。在妊娠期间仅当评估潜在获益大于对胎儿的潜在风险时方可(kě)使用(yòng)地拉罗司。
在胚胎一胎儿发育研究中，妊娠大鼠和兔子在器官发育时期经口服接受相当于人體(tǐ)最大推荐剂量（MRHD) 0.8倍（按照mg/m²计算）的地拉罗司（大鼠 100mg/kg/天，兔子50mg/kg/天）。上述剂量产生了母體(tǐ)毒性，但未观察到对胎儿的危害。
在产前和产后发育研究中，妊娠大鼠自器官发生至哺乳第20天，每天经口服接受地拉罗司，相当于MRHD (按照mg/m²计算）的0.08、0.2和0.7倍剂量(10、30和90mg/kg/天）。在接受MRHD0.7倍的地拉罗司剂量组发生了母體(tǐ)毒性、流产和幼仔成活率下降，在接受相当于MRHD0.2倍地拉罗司的剂量组发生了肾脏异常增加。
哺乳
尚不清楚地拉罗司是否被分(fēn)泌进入人體(tǐ)乳汁。地拉罗司及其代謝(xiè)产物(wù)可(kě)分(fēn)泌进入大鼠乳汁。由于许多(duō)药物(wù)可(kě)分(fēn)泌进入人乳汁和由于受乳的婴儿可(kě)能(néng)因地拉罗司及其代謝(xiè)物(wù)发生严重不良反应，应根据药物(wù)对母亲的重要性决定是否终止哺乳或终止药物(wù)治疗。

儿童用(yòng)药：

2～6岁中國(guó)患者使用(yòng)地拉罗司的数据主要来自中國(guó)研究CICL670ACN03及全球研究CICL670A2409中的中國(guó)患者。CICL670ACN03是一项在年龄為(wèi)2～6岁、伴铁过载的(3地中海贫血中國(guó)儿童患者中进行的為(wèi)期1年的多(duō)中心、开放标签、观察性研究，一共入组了100名患者，关于该研究的详细信息，请参见【临床试验】。CICL670A2409研究中儿童年龄分(fēn)布情况见表6。
表6. CICL670A2409研究中的中國(guó)儿童年龄分(fēn)布数据（核心研究及扩展研究)

在临床研究期间接受了地拉罗司治疗的700名输血依赖性铁过载患者中，292例為(wèi)2～<16岁的患有(yǒu)各种先天性或获得性贫血的儿童患者，包括52例2?<6岁的患者、121例6?<12岁的患者和119例12?<16岁的患者。70%的上述患者患有(yǒu)地中海贫血。在2到6岁的儿童中，本品暴露量约為(wèi)成人的50%(见【药代动力學(xué)】)。但是，本品的疗效和安全性在儿童和成人相似，且在较大儿童和较小(xiǎo)儿童的也相似。因此，儿童和成人的初始剂量和剂量调整均相同。在计算剂量时必须考虑儿童患者體(tǐ)重随时间的变化。
在5年的临床试验期间，儿童患者的生長(cháng)发育在正常范围之内。
在使用(yòng)本品治疗伴铁过载的非输血依赖性地中海贫血患者的临床研究 CICL670A2209中，有(yǒu)16例儿童患者（年龄為(wèi)10岁至<16岁）。本品在这些儿童患者中的疗效和安全性与成人相似。对于伴铁过载的非输血依赖性地中海贫血儿童和成人患者，本品的起始剂量和剂量调整均相同（见【适应症】、【用(yòng)法用(yòng)量】和【临床试验】)。
在年龄低于2岁因输血患有(yǒu)慢性铁过载的儿童患者或年龄低于10岁患有(yǒu)慢性铁过载和NTDT的儿童患者中有(yǒu)效性和安全性尚未确立。

老年用(yòng)药：

在地拉罗司临床研究中包括了431例年龄≥65岁的患者。大多(duō)数上述患者患有(yǒu)骨髓增生异常综合征（MDS) (n=393)。在这些研究中，老年患者发生不良反应的频率高于年轻患者。应密切监测老年患者早期出现的可(kě)能(néng)需要调整剂量的不良反应症状或體(tǐ)征。由于肝、肾和心功能(néng)降低以及并存疾病或其他(tā)药物(wù)治疗的发生频率较大，老年患者发生地拉罗司毒性的风险增加。应谨慎选择老年患者的剂量，通常从剂量范围的最低值开始。

药物(wù)相互作用(yòng)：

可(kě)减少本品全身暴露量的药物(wù)
诱导UDP-葡萄糖苷转移酶(UGT)代謝(xiè)的药物(wù)
在一项健康志(zhì)愿者的研究中，本品（单剂给药，30mg/kg)与UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGT)诱导剂利福平（多(duō)剂给药，600mg/天）联合使用(yòng)，降低了44%的地拉罗司暴露量（90% CI: 37% ～51%)。因此，本品与UGT强诱导剂（如利福平、苯妥英、镇静安眠剂、蛋白酶抑制剂）联合使用(yòng)可(kě)能(néng)会降低地拉罗司的临床疗效。如果本品和UGT诱导剂联合使用(yòng)，应基于临床反应考虑增加本品的剂量。
与考来烯胺的相互作用(yòng)
地拉罗司与考来烯胺合用(yòng)可(kě)能(néng)使地拉罗司的有(yǒu)效性降低。在一个健康志(zhì)愿者 研宄中，地拉罗司单次给药后给予考来烯胺可(kě)使地拉罗司的暴露（AUC)降低了45%。
避免考来烯胺与地拉罗司合用(yòng)。如果必须合用(yòng)上述药物(wù)，可(kě)以考虑将地拉罗司的起始剂量增加至30mg/kg，监测血清铁蛋白和临床反应以进一步调整剂量 (见【用(yòng)法用(yòng)量】）。
与经CYP3A4代謝(xiè)的咪达唑仑及其它药物(wù)的相互作用(yòng)
在健康志(zhì)愿者中，本品与咪达唑仑（一种CYP3A4底物(wù)）联合使用(yòng)，结果显示咪达唑仑暴露降低17% (90%CI: 8%～26%)。在临床应用(yòng)中，这样的影响可(kě)能(néng) 是比较显著的。因此，由于可(kě)能(néng)降低CYP3A4底物(wù)浓度进而导致疗效的降低，应注意地拉罗司与经CYP3A4代謝(xiè)的药物(wù)（如环孢霉素、辛伐他(tā)汀、激素类避孕药）的联合使用(yòng)。
与经CYP2C8代謝(xiè)的瑞格列奈及其它药物(wù)的相互作用(yòng)
在一项健康志(zhì)愿者的研究中，本品（多(duō)剂给药，30mg/kg/天）与CYP2C8底物(wù)瑞格列奈（单剂给药，0.5mg)联合使用(yòng)使瑞格列奈的AUC和Cmax分(fēn)别增加了131% (90% CI: 103%?164%)和 62% (90% CI: 42%～84%)。因此，当本品和瑞格列奈联合使用(yòng)，应密切监测血糖水平。不能(néng)排除本品与其它CYP2C8底物(wù)如紫杉醇的相互作用(yòng)。
与经CYP1A2代謝(xiè)的茶碱及其它药物(wù)的相互作用(yòng)
在一项健康志(zhì)愿者的研究中，本品（多(duō)剂给药，30mg/kg/天）与CYP1A2作用(yòng)底物(wù)茶碱（单剂给药，120mg)联合使用(yòng)，使茶碱的AUC增加了84%(90%CI:73%?95%)。单剂给药的Cmax未受到影响，但是随着给药时间的延長(cháng)，茶碱的Cmax可(kě)能(néng)会增加。如果本品和茶碱联合使用(yòng)，应密切监测茶碱浓度，如需要应考虑降低茶碱的剂量。不能(néng)排除本品与其它CYP1A2底物(wù)的相互作用(yòng)。
与食物(wù)的相互作用(yòng)
当与食物(wù)同时服用(yòng)时，地拉罗司的生物(wù)利用(yòng)度可(kě)不同程度地增加。建议在餐前至少30分(fēn)钟空腹服用(yòng)，最好在每天的同一时间服用(yòng)（见【用(yòng)法用(yòng)量】)。
其他(tā)
在健康志(zhì)愿者中，本品对地高辛的药代动力學(xué)没有(yǒu)影响。
尚未进行本品与维生素C同时给药的正式研究。在临床研宄中允许使用(yòng)的维生素C剂量达到200mg，没有(yǒu)产生负面的结果。
在临床试验、上市后经验或公开发表的文(wén)献（如适用(yòng)）中地拉罗司合用(yòng)其他(tā)铁螯合剂（去铁胺、去铁酮）的安全性特征与单药治疗确定的特征一致。
尚未进行本品与含铝的抗酸剂同时给药的正式研究。尽管地拉罗司与铝的亲合力低于与铁的亲合力，本品不可(kě)与含铝的抗酸剂同时给药。
本品与已知有(yǒu)潜在致溃疡作用(yòng)的药物(wù)如非留體(tǐ)类抗炎药、皮质类固醇同时给药，或口服双膦酸盐药物(wù)合并使用(yòng)，以及在接受抗凝血药物(wù)治疗的患者中使用(yòng)本品，可(kě)能(néng)增加产生胃肠道刺激作用(yòng)的风险（见【注意事项】）。

药物(wù)过量：

有(yǒu)服药过量（连续几周服用(yòng)处方量2〜3倍的剂量）的病例报道。一例个案报道，过量服药导致亚临床肝炎，在停药后恢复，未见長(cháng)期影响。铁过载的地中海贫血患者可(kě)耐受单剂量80mg/kg的给药，仅出现轻微的恶心和腹泻。健康志(zhì)愿者者单剂量给予40mg/kg的耐受性良好。
急性过量的體(tǐ)征包括恶心、呕吐、头痛和腹泻。过量的治疗包括催吐、洗胃及对症治疗。

临床试验：

输血依赖性铁过载
主要有(yǒu)效性研究，研究1(CICL670A0107)是一项多(duō)中心、开放、随机、阳性药物(wù)对照的研究，在患有(yǒu)P-型地中海贫血和因输血引起含铁血黄素沉积的患者中对地拉罗司和去铁胺进行了比较。根据基線(xiàn)的UC(肝铁浓度）(2?3，>3～7，>7?14以及>14mgFe/gdw),将22岁的患者按1:1的比例随机分(fēn)配接受起始剂量為(wèi)5、10、20或30mg/kg每天一次的地拉罗司或皮下注射起始剂量為(wèi)20?60mg/kg每周至少5天的Desferaf(去铁胺）。随机到去铁胺组的UC值<7mgFe/gdw的患者可(kě)以继续接受之前的去铁胺剂量，即使该剂量可(kě)能(néng)高于方案中规定的剂量。
患者在基線(xiàn)和研究结束时（12个月后）进行肝活检测定LIC。主要有(yǒu)效性终点定义為(wèi)基線(xiàn)时210mgFe/gdw的UC降低/>3mgFe/gdw,基線(xiàn)时7?lOmgFe/gdw降至7mgFe/gdw以下，基線(xiàn)时<7mgFe/gdw的维持或降低基線(xiàn)水平。
共有(yǒu)586名患者接受了随机和治疗，地拉罗司组296人，去铁胺组290人。平均年龄為(wèi)17.1岁（范围2?53岁）；52%為(wèi)女性，88%為(wèi)白种人。主要有(yǒu)效性人群中包括553例（地拉罗司组276人；去铁胺组277人）具有(yǒu)基線(xiàn)和12个月的LIC评价或因為(wèi)不良事件而退出的患者。地拉罗司组达到主要终点的患者占52.9%,去铁胺组占66.4%。从这项研究中不能(néng)确定地拉罗司相对于去铁胺的有(yǒu)效性。
在基線(xiàn)和研究结束时具有(yǒu)LIC结果的患者中，地拉罗司治疗的患者LIC平均变化為(wèi)-2.4mgFe/gdw,去铁胺治疗的患者為(wèi)-2.9mgFe/gdw。
在20?30mg/天地拉罗司剂量下观察到LIC和血清铁蛋白的降低。低于20mg/kg/天剂量的地拉罗司不能(néng)产生持续的降低LIC和血清铁蛋白水平的作用(yòng)(图1)。因此，建议的起始剂量為(wèi)20mg/kg/天（见【用(yòng)法用(yòng)量】）。

研究2(CICL670A0108)是一项开放、非对照性的试验，研究了给予為(wèi)期1年地拉罗司治疗的有(yǒu)效性和安全性。与研究1相似，患者也根据基線(xiàn)LIC接受了5、10、20或30mg/kg/天的地拉罗司。
本研究中共有(yǒu)184例患者接受了治疗。85例患有(yǒu)(3-型地中海贫血，99例患有(yǒu)其他(tā)先天性或获得性贫血（骨髓增生异常综合征，n=47;戴-布二氏综合征，n=30；其他(tā)，n=22)。19%的患者在16岁以下，16%的患者265岁。绝对UC从基線(xiàn)到研究结束时有(yǒu)所降低（-4.2mgFe/gdw)。
研究3(CICL670A0109)评价了地拉罗司在镰状细胞贫血和因输血引起含铁血黄素沉积的患者中的安全性。根据基線(xiàn)UC，患者随机接受剂量為(wèi)5、10、20或30mg/kg/天的地拉罗司或皮下给予剂量為(wèi)20?60mg/kg/天的去铁胺,每周5天。地拉罗司在镰状细胞病患者中的安全性经验见不良反应部分(fēn)。
共195例患者参加本研究进行治疗:132例使用(yòng)地拉罗司，63例使用(yòng)去铁胺。44%的患者小(xiǎo)于16岁，91%的患者為(wèi)黑人。在研究结束时，每个PP-1人群（至少接受过一次UC基線(xiàn)评估的患者）的UC平均变化為(wèi)使用(yòng)地拉罗司的患者（n=113)：-1.3mgFe/gdw,使用(yòng)去铁胺的患者（n=54)：-0.7mgFe/gdw。
临床研究CICL670A2409
全球数据
CICL670A2409是一项前瞻性的、开放的、单组、全球多(duō)中心的临床研究，本研究通过比较基線(xiàn)和治疗52周的血清铁蛋白水平的变化，评价铁螯合剂对反复输血导致的铁过载患者的治疗效果。该研究共招募了1744名患者（男性901人，女性843人，平均年龄為(wèi)30.6±23.3岁）；33.1%(n=577)<16岁。基础疾病為(wèi)：地中海贫血(n=1115)，骨髓增生异常综合征(n=341)，镰状细胞病(n=80),再生障碍性贫血（n=116)以及其他(tā)需要输血的疾病（n=92)。总體(tǐ)上本品治疗1年后的中位血清铁蛋白从基線(xiàn)显著降低了264ng/L(P<0.0001)，平均实际剂量為(wèi)22.2±5.9mg/kg/天。最常见的与药物(wù)有(yǒu)关（研究者评价）的不良事件為(wèi)腹泻(n=251,14.4%)、皮疹（n=174,10.0%)、呕吐（n=135,7.7%)和腹痛（n=97，5.6%)。175名患者（10.0%)在连续两次访视时血清肌酐升高超过基線(xiàn)33%以及正常上限（ULN)；没有(yǒu)进行性的升高。13名患者（0.7%)在连续两次访视中丙氨酸氨基转移酶升高超过10倍正常上限。
中國(guó)数据
核心研究
本试验在中國(guó)共入组病人127例，其中117例病人患有(yǒu)地中海贫血，8例再生障碍性贫血，1例骨髓增生异常综合征，1例罕见贫血症。中國(guó)亚组与全球结果相比，中國(guó)地中海贫血患者的基線(xiàn)年龄较小(xiǎo)，大部分(fēn)病人（104例）<12岁，且基線(xiàn)血清铁蛋白较高，铁负荷较重，患者年龄分(fēn)布情况见【儿童用(yòng)药】。所有(yǒu)患者(n=127)>地中海贫血患者（n=117)和再生障碍性贫血患者（n=8)基線(xiàn)血清铁蛋白水平的中位数分(fēn)别是4523，4519，5857μg/L,试验结束时血清铁蛋白水平的中位数分(fēn)别是4876，4881,2107.5μg/L,试验结束时血清铁蛋白水平与基線(xiàn)的差值的中位数分(fēn)别是240，363，-3499.5μg/L。最常见的不良事件（>5%患者）為(wèi)丙氨酸氨基转移酶升高(n=58,45.7%)，天冬氨酸氨基转移酶升高(n=51，40.2%),血尿素增高（n=17，13.4%),血肌酐升高（n=10,7.9%)和肌酐清除率降低（n=10，7.87%)。
扩展研究
51例中國(guó)地中海贫血患者进入扩展期研究，患者年龄分(fēn)布见【儿童用(yòng)药】。当根据患者的铁负荷和铁摄入水平给予合适剂量时，均观察到了有(yǒu)临床意义的血清铁蛋白的降低。参加扩展研究患者在核心研宄时平均每日地拉罗司的剂量為(wèi)24.21±2.39mg/kg/天，在扩展研究中地拉罗司剂量继续递增，这使得扩展研究中的平均每日地拉罗司的剂量达33.56±6.59mg/kg/天，所有(yǒu)患者基線(xiàn)血清铁蛋白水平及试验结束时血清铁蛋白水平分(fēn)别為(wèi)3855，3108ug/L,经过中位570天的治疗，血清铁蛋白水平降低了756μg/L。在2409扩展研究中，报告频率≥10%的不良事件仅限于肾脏和肝脏的实验室检查改变。
临床研究CICL670ACN01
CICL670ACN01是一项在伴有(yǒu)铁过载的再生障碍性贫血中國(guó)患者中应用(yòng)地拉罗司的单组、多(duō)中心、开放性研究，本项研究的主要目的是评价表现為(wèi)输血性含铁血黄素沉着症且血清铁蛋白水平≥lOOOug/L的中國(guó)再生障碍性贫血患者，接受地拉罗司治疗后血清铁蛋白从基線(xiàn)至第52周时的绝对变化。该研究共招募了64名患者，入选时平均年龄為(wèi)41.0岁，大部分(fēn)患者（46名患者，71.9%)在≥18至<50岁年龄组，男性患者多(duō)于女性（68.8%vs.31.3%)。进入本研究前红细胞输注的平均量為(wèi)32.0國(guó)际单位。所有(yǒu)患者地拉罗司的起始剂量均為(wèi)20.0mg/kg/天，治疗后实际平均剂量略有(yǒu)降低，并在研究期间保持在相对稳定的水平(15.5-19.0mg/kg/天），平均实际剂量18.6mg/kg/天。在整个研究期间都观察到血清铁蛋白值降低的趋势。在全分(fēn)析集中，在研究终点时，血清铁蛋白下降的绝对值的中位数為(wèi)651.0pg/L。在符合方案集中，地拉罗司治疗52周后，中位血清铁蛋白水平降低了1167鄭g/L。安全集中有(yǒu)95.08%(58名患者）报告了不良事件。报告的不良事件主要包括检查和胃肠道疾病。超过半数的不良事件為(wèi)1级（40.98%)和2级（27.87%)。在一些患者中观察到临床上可(kě)控制的血清肌酐增高，这与地拉罗司已知的安全性特征是一致的。在基線(xiàn)血小(xiǎo)板偏低（低于50×10⁹/L)的患者中，未观察到血小(xiǎo)板水平降低，没有(yǒu)发现地拉罗司治疗的新(xīn)的安全性问题。在接受环孢素伴随用(yòng)药的患者中，没有(yǒu)发现非预期的严重安全性问题。在实验室参数、生命體(tǐ)征、心電(diàn)图和超声心动中，没有(yǒu)发现新(xīn)的安全性信号。总之，这项研究的结果為(wèi)地拉罗司在铁过载的再生障碍性贫血患者中提供了一致的疗效证据，没有(yǒu)新(xīn)的安全性问题。
临床研究CICL670ACN03
CICL670ACN03是一项在年龄為(wèi)2至小(xiǎo)于6岁、伴铁过载（血清铁蛋白＞1OOOug/L)的β地中海贫血中國(guó)儿童患者中进行的為(wèi)期1年的多(duō)中心、开放标签、观察性研究。研究的主要目的是在临床常规实践中评价地拉罗司在这组儿童患者中的安全性，包括不良事件、严重不良事件和异常实验室检测值等。作為(wèi)研究的次要目的之一，还评估了经地拉罗司治疗1年后血清铁蛋白相对于基線(xiàn)的变化。合格入选的患者将根据研究者的判断按照已批准的中國(guó)药品说明书接受地拉罗司治疗。研究在中國(guó)的5家研宄中心一共入组了100名患者，基線(xiàn)时患者的中位年龄(范围）為(wèi)3.5(2.0?6.0)岁，男性患者多(duō)于女性(分(fēn)别為(wèi)64.0%和36.0%)。所有(yǒu)患者均接受了地拉罗司的治疗，基線(xiàn)时的平均剂量為(wèi)23.7mg/kg/天，研究中平均治疗时间為(wèi)11.1个月，整个研究期间实际的平均剂量為(wèi)24.8mg/kg/天。研究中所有(yǒu)患者输血总量的中位值為(wèi)21.8单位。全體(tǐ)可(kě)评估患者的血清铁蛋白在整个研究期间基本维持平稳。研究期间没有(yǒu)患者死亡，没有(yǒu)患者因為(wèi)不良事件等安全性原因退出研究。研究治疗开始后有(yǒu)32名患者（32.0%)报告了至少一起不良事件，这些不良事件基本都為(wèi)1级或2级，仅有(yǒu)3例3级或4级不良事件。总计16名患者发生的不良事件被研宄者怀疑和研究药物(wù)有(yǒu)关，包括肝功能(néng)异常7例、AST升高5例、ALT升高4例和发热2例，其余事件均在单个患者发生，没有(yǒu)报告3级或4级与研宄药物(wù)有(yǒu)关的不良事件。研宄期间共有(yǒu)4名患者报告了4例严重不良事件，研究者不怀疑任何严重不良事件与研究药物(wù)有(yǒu)关。研究期间共报告了12例导致患者研究药物(wù)剂量调整或暂停给药的不良事件，最常见的為(wèi)肝胆系统疾病（肝功能(néng)异常4例，4.0%)和感染及侵染类疾病（3例，3.0%)。这些不良事件经过降低剂量、暂停研究药物(wù)或治疗后好转。最主要的实验室检查值异常是ALT和AST在部分(fēn)患者出现短暂升高。患者的听力和视力研究结束时与基線(xiàn)相比没有(yǒu)特别的发现。身高、體(tǐ)重和生長(cháng)速度的分(fēn)析提示地拉罗司在减少患儿因输血导致的铁过载的同时，可(kě)能(néng)有(yǒu)助于改善他(tā)们生長(cháng)发育的滞后状况。总之，该研究证实地拉罗司在2至小(xiǎo)于6岁、伴铁过载的β地中海贫血儿童患者中耐受性良好。
非输血依赖性地中海贫血综合征
研究CICL670A2209
在伴铁过载的非输血依赖性地中海贫血患者中开展的一项随机、双盲、安慰剂对照研究中对地拉罗司和安慰剂进行了比较。该研宄入选了年龄210岁患者，并以2:1:2:1的比例随机分(fēn)配接受地拉罗司5mg/kg/天、匹配的安慰剂、地拉罗司10mg/kg/天、匹配的安慰剂。
患者对输血的非依赖性通过研究开始前6个月不允许输血而得到确认，如果预期在研宄中患者需定期输血则被排除。筛选时通过血清铁蛋白>300ug/L(间隔至少14天的连续2次检测值)和经R2MRI测定的LIC≥5mgFe/gdw诊断铁过载。除外HbS变异型或临床情况允许放血治疗的患者，允许所有(yǒu)非输血依赖性地中海贫血患者参加研究。
一共随机了166名患者。人口统计學(xué)分(fēn)布平衡。主要基础疾病為(wèi)(3地中海贫血（95名患者，57.2%)以及HbE/(3地中海贫血（49名患者，29.5%)。与安慰剂相比，两个地拉罗司治疗组的肝铁浓度（LIC)自基線(xiàn)至第52周的改变（主要有(yǒu)效性终点）均具有(yǒu)统计學(xué)显著的优效性（表7)。此外，还观察到地拉罗司剂量对于疗效有(yǒu)显著影响，10mg/kg/天治疗组更优。
表7主要有(yǒu)效性分(fēn)析——肝铁浓度（mgFe/gdw)自基線(xiàn)至第52周的绝对改变的协方差分(fēn)析（全分(fēn)析集）

附加分(fēn)析支持主要有(yǒu)效性结果并显示了明显的量效关系。以下结果证明了这一点：地拉罗司10mg/kg/天组中LIC降低≥3mgFe/gdw的患者的比例高于地拉罗司5mg/kg/天组(分(fēn)别為(wèi)56.4%和32.7%)。另外，在地拉罗司10mg/kg/天组基線(xiàn)至第52周之间的LIC降低≥30%(49.15%)约為(wèi)地拉罗司5mg/kg/天组(25.5%)的两倍。
临床研究CICL670E2419
这是一项评价地拉罗司治疗伴铁过载的NTDT患者（年龄≥10岁）的長(cháng)期有(yǒu)效性和安全性的单臂、开放性、多(duō)中心、5年研究。所有(yǒu)患者按10mg/kg/天的剂量起始地拉罗司治疗，之后在第4周根据基線(xiàn)LIC进行剂量调整，随后根据LIC约每6个月进行一次剂量调整，地拉罗司的最大剂量為(wèi)30mg/kg/天。研究的主要目的是根据第52周的LIC相对基線(xiàn)的变化评估地拉罗司在铁过载的NTDT患者中的疗效。本研究入选了134名患者，包括68名中國(guó)患者和66名非中國(guó)患者。总體(tǐ)平均年龄為(wèi)28岁，大部分(fēn)（77.6%)患者的年龄為(wèi)18?50岁。所有(yǒu)患者的基線(xiàn)LIC平均值為(wèi)15.13mgFe/gdw,其中中國(guó)患者的基線(xiàn)LIC平均值為(wèi)17.75mgFe/gdw，非中國(guó)患者的基線(xiàn)LIC平均值為(wèi)12.43mgFe/gdw。
1年分(fēn)析显示研究达到了主要目的。在所有(yǒu)患者中，第52周的LIC值相对基線(xiàn)的绝对变化的均值（SD)為(wèi)-6.68(7.018)mgFe/gdw(p<0.0001)。中國(guó)患者和非中國(guó)患者的LIC相对基線(xiàn)的绝对变化（SD)分(fēn)别為(wèi)-8.51mg(8.578)Fe/gdw和-4.93mg(4.527)Fe/gdw。在所有(yǒu)患者中，可(kě)观察到血清铁蛋白相对基線(xiàn)有(yǒu)显著的绝对变化（均值為(wèi)-494.64ug/L)。中國(guó)患者和非中國(guó)患者的第52周血清铁蛋白相对基線(xiàn)的平均绝对变化分(fēn)别為(wèi)-668.99ug/L和-320.29ug/L。对第52周的LIC相对基線(xiàn)的绝对变化与第52周的血清铁蛋白相对基線(xiàn)的绝对变化之间的相关性分(fēn)析显示LIC变化与血清铁蛋白变化之间呈中度相关（相关性r=0.694)。药代动力學(xué)分(fēn)析显示，中國(guó)患者和非中國(guó)患者在稳态下的总體(tǐ)暴露（平均AUCtau)、峰浓度(Cmax)及达峰时间（Tmax)相似。
安全性方面，患者的平均暴露时间為(wèi)11.57个月，大多(duō)数（91%)患者的暴露时间超过9个月。中國(guó)患者和非中國(guó)患者的实际平均日剂量分(fēn)别為(wèi)16.21和13.15mg/kg/天。中國(guó)患者和非中國(guó)患者中日剂量的中位值（范围）分(fēn)别為(wèi)16.43(4.8?25.3)和11.83(3.2?24.5)mg/kg/天。最常见的研究药物(wù)相关不良事件為(wèi)上呼吸道感染（11.9%)、头痛（11.2%)和腹泻（9.7%)。仅发生了1起导致停药的不良事件；未怀疑该事件与研究药物(wù)相关。报告了1起死亡事件，该患者的主要死因為(wèi)肺炎，未怀疑该事件与地拉罗司相关。20名（14.9%)患者报告了1起不良事件；包括6名（8.8%)中國(guó)患者和14名（21.2%)非中國(guó)患者。总體(tǐ)上，报告的不良事件、导致停药的不良事件和值得注意的实验室异常的数量较少，没有(yǒu)发现新(xīn)的安全性信号。
对QT间期的影响
在一项单剂量、双盲、随机、安慰剂和阳性对照（莫西沙星400mg)、平行、182例18?65岁的健康男性和女性参加的临床试验中，对地拉罗司每日20mg/kg/天和40mg/kg/天对CIT间期的影响进行了评价。在该研究中没有(yǒu)证据显示QJC间期延長(cháng)。

贮藏：

密封保存。

有(yǒu)效期：

24个月。

进口药品注册证号：

注册证号H20100430

生产企业：

Novartis Pharma Schweiz AG

妊娠分(fēn)级：

FDA妊娠分(fēn)级：C

哺乳期分(fēn)级：

地拉罗司: L3