【药品名称】

通用(yòng)名称: 甲氨蝶呤注射液

英文(wén)名称: Methotrexate Injection

商(shāng)品名称: 密都

【成份】

甲氨蝶呤

辅料：

• 5 mg：10 mg；50 mg 规格的辅料為(wèi)：氢氧化钠，氯化钠，注射用(yòng)水

• 0.5 g：1 g；5 g 规格的辅料為(wèi)：氢氧化钠，注射用(yòng)水

【适应症】

恶性肿瘤和血液肿瘤。如急性淋巴性白血病、非何杰金氏淋巴瘤、中枢神经系统肿瘤、肺癌、宫颈癌、胃癌、乳癌、绒毛膜上皮癌、卵巢癌、头颈癌、支气管癌、睾丸癌、骨肉瘤、淋巴性脑膜脑病、严重的泛发性的顽固性牛皮癣（包括关节炎性牛皮癣）。自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎）。

对于严重的难治性顽固牛皮癣，仅在其它方法治疗无效时才用(yòng)密都（以下简称 MTX）治疗。但使用(yòng)前须明确诊断。

大剂量 MTX（HDMTX）治疗：常用(yòng)于骨肉瘤和非何杰金氏病亚型，与亚叶酸钙（以下简称 CF）解救配合使用(yòng)。

【用(yòng)法用(yòng)量】

MTX5 mg，10 mg 和 50 mg 可(kě)用(yòng)肌注、静脉注射（推注或滴注），动脉注射，椎管及心室内注射。

MTX500 mg，1000 mg 和 5000 mg 浓缩制剂在注射前根据治疗计划和输注时间，用(yòng)葡萄糖、林格氏液或生理(lǐ)盐水稀释。MTX 一般浓度掌握在 1-2% 较合适，（有(yǒu)文(wén)献报导治疗睾丸癌使用(yòng)较高浓度）。

MTX 输注液较稳定。在室温、见光或避光保存可(kě)以 24 小(xiǎo)时以上。如输液时间较長(cháng)，可(kě)用(yòng)专用(yòng)输液瓶。静脉注射剂量一般在 100 mg/m2 以上。特殊情况可(kě)用(yòng)原包装规格。

每次输注均应新(xīn)鲜配制灭菌的输注液，且专人专用(yòng)。

避免接触皮肤、粘膜。

恶性肿瘤和血液肿瘤:

化疗的剂量必须根据适应症，病人的身體(tǐ)状况和血象。一般而言，低剂量一单次用(yòng)药 ＜ 100 mg/m2 ；中剂量一单次用(yòng)药 100 mg-1000 mg/m2 ；高剂量一单次用(yòng)药 1000 mg/m2 以上。用(yòng)药剂量亦依治疗计划而定。

下列使用(yòng)剂量仅供参考:

常规 MTX 治疗—不需 CF 解救；

15-20 mg/m2 （i.v.）每周二次；

30-50 mg/m2 （i.v）每周一次；

15 mg/m2 /天（i.v.，i.m.）连用(yòng) 5 天，2-3 周后重复用(yòng)药。

中剂量 MTX 治疗:

50-150 mg/m2 （i.v.），不需 CF 解救，2-3 周后重复用(yòng)药。

240 mg/m2 （i.v.输注超过 24 小(xiǎo)时）需用(yòng) CF 解救，4-7 天后重复用(yòng)药。

0.5-1.0 g/m2 （i.v.输注 36-42 小(xiǎo)时以上）；需 CF 解救，2-3 周后重复用(yòng)药。

大剂量 MTX 治疗，需 CF 解救：

1-12 g/m2 （i.v.1-6 小(xiǎo)时），1-3 周后重复用(yòng)药。

椎管内或心室内注射 MTX，15 mg/m2 為(wèi)大剂量。椎管内注射每 2-3 天一次，每次 0.2-0.5 mg/kg 或 8-12 mg/m2 ；症状消失后，该為(wèi)每周或每月间歇给药，直至脑脊液正常。椎管内预防性滴注最好每 6-8 周一次。

对肾功能(néng)不全病人，应慎重考虑治疗的风险，必要时相应减少剂量。

治疗严重的，难治性的顽固牛皮癣，包括关节性牛皮癣和其它自身免疫性疾病：常用(yòng) 10-25mgMTX。

每周一次，剂量依病人状况而定。

难治性风湿性关节炎的治疗：第一次用(yòng)药 5-15 mg 肌肉内注射，每周一次。以后每周可(kě)递增 5 mg 至 25 mg（最大剂量）。

【禁忌】

• 对本药某一成分(fēn)过敏者

• 严重肝、肾功能(néng)损害（血清肌酸酐﹥2 mg% 时為(wèi)禁忌症，1.5-2 mg% 时，剂量减至常用(yòng)量的 25%）

• 酗酒者

• 造血系统疾病（骨髓再生障碍、白细胞减少、血小(xiǎo)板减少、贫血）

• 感染

• 口腔、胃肠道溃疡

• 有(yǒu)新(xīn)近的手术伤口

需特别注意的是，本药会加重因使用(yòng)高强度放射治疗，化疗，和/或長(cháng)期使用(yòng)可(kě)引起骨髓抑制的药物(wù)（如磺胺、氯霉素、吡唑衍生物(wù)、消炎痛、二苯乙内酰脲）的病人以及體(tǐ)质较弱、年龄小(xiǎo)或老年病人的骨髓损害程度。

风湿关节炎，寻常牛皮癣病人，以往如有(yǒu)严重肺部病史，应避免使用(yòng)本药。

如存在“第三空间”（如腹水、胸水、手术后伤口积液），会造成 MTX 蓄积、毒性加强。

怀孕及哺乳期严禁使用(yòng)，MTX 用(yòng)药期前后，男女双方均须严格避孕。

【注意事项】

MTX 的治疗只可(kě)由合资格的化疗科(kē)医生在医院内实施。MTX 治疗合并使用(yòng)非类固醇类抗炎药时, 须配合特殊的护理(lǐ)。严重副作用(yòng)甚至大剂量 MTX 化疗后致死病例已有(yǒu)报道。

酒精类饮品, 即使少量亦应避免。

应告知病人可(kě)能(néng)的副作用(yòng)。须严格掌握禁忌症和预防措施, 防止在个别情况下可(kě)能(néng)出现的严重、致死毒性反应。

MTX 血清浓度：

• MTX 给药后 24 小(xiǎo)时，10-5 mol/l 1-2 倍以上；

• MTX 给药后 48 小(xiǎo)时；10-6 mol/l 两倍；

• MTX 给药后 72 小(xiǎo)时，10-7 mol/l

出现骨髓抑制、粘膜炎时显示可(kě)能(néng)中毒，此时需長(cháng)时间，连续使用(yòng) CF 解救。肾功能(néng)不全者，MTX 用(yòng)量相应减少。大剂量使用(yòng) MTX，肌酐清除率至少应是正常值的 75%（50 ml/min/m2 ，90 ml/min）。

肌酐清除率在正常值 50% 以下（＜35 ml/min/m2 ，＜60 ml/min）时，除非每日检测血清肌酐和 MTX 浓度及 CF 救援，直至 MTX 血清浓度减至 10-7 mol/l，否则 MTX 中剂量化疗不应实施。

MTX 常规治疗期间，若血清肌酐值在 1.2-2 mg/dl 间，MTX 用(yòng)量应减半，若高于 2 mg/dl，则考虑停药。中或高剂 MTX 化疗前需配备：

• 為(wèi)随后解救治疗准备充足的 CF；

• 有(yǒu)迅速测定血清 MTX 水平的条件；

• 自身骨髓储备，血液、白细胞和血小(xiǎo)板的储备。

检查与安全措施：

MTX 除可(kě)使肝肾功能(néng)受损外，也可(kě)令造血系统损害。所以应作肝、肾功能(néng)检查，全血计数。

用(yòng) MTX 治疗风湿性关节炎前，有(yǒu)肝病的患者应做肝穿刺检查。

本药妊娠期忌用(yòng)。

為(wèi)防止 MTX 及其代謝(xiè)物(wù)肾内沉积及高尿酸血症的发生，MTX 使用(yòng)前 24 小(xiǎo)时及使用(yòng)后 24 小(xiǎo)时需输注碳酸氢钠注射液（20-25 mmol/l，24 小(xiǎo)时总量 31/m2 。）以碱化尿液。

必要时可(kě)用(yòng)乙酰唑胺 150-220 mg/m2 /天或别嘌醇 8 mg/kg/天。如尿 pH 值 ＜ 7 时，禁止使用(yòng)高或中剂量 MTX。尿液的碱化须在 MTX 给药后首 24 小(xiǎo)时内完成，pH＞6.8 重复上述尿液碱化措施。

停止 MTX 给药后 24，48，72 小(xiǎo)时须马上检测血清 MTX 水平，并以此作毒性指标及 CF 解救依据。

椎管内给药期间，相应副作用(yòng)会出现。应仔细检查病人，尤其注意口腔、咽、喉粘膜变化，定期检查白细胞与血小(xiǎo)板（每日一次至每周三次），全血计数（每周一次）和肝、肾功能(néng)检查。

白细胞严重减少时，要注意感染可(kě)能(néng)发生。一旦感染出现时，要停止 MTX 治疗并需相应抗菌治疗。对一些严重的、有(yǒu)骨髓抑制的病人，必要时考虑输血，输注白细胞和血小(xiǎo)板。

使用(yòng) MTX 期间，绝对避免怀孕。因為(wèi) MTX 可(kě)能(néng)对胚胎有(yǒu)毒性和致畸作用(yòng)。治疗后欲想怀孕须事先进行遗传學(xué)咨询。

MTX 有(yǒu)可(kě)能(néng)影响注意力集中，驾驶及机械操作能(néng)力。

亚叶酸钙对 MTX 有(yǒu)特异的中和毒性作用(yòng)。

对 MTX 用(yòng)药者的护理(lǐ)与其它抗代謝(xiè)药同。孕妇须避免接触 MTX。

胸膜积液或腹水的病人应在 MTX 治疗前进行适当的引流，或中止 MTX 治疗。

鞘内或心室内给药，推荐使用(yòng)最大浓度 5 mg/ml。

【孕妇及哺乳期妇女用(yòng)药】

MTX 的致畸作用(yòng)已被证实，因此除非特别需要，临近分(fēn)娩的孕妇不推荐使用(yòng) MTX，如果病人在怀孕期间使用(yòng) MTX 用(yòng)于抗肿瘤，或在用(yòng)药期间怀孕，应该评估对胎儿的潜在危害。

MTX 可(kě)以在乳汁中分(fēn)泌，因此治疗期间禁止哺乳。

【毒理(lǐ)研究】

密都（简称 MTX）是/一种叶酸拮抗剂，是具细胞毒性的抗`代謝(xiè)药。MTX 主要作用(yòng)于细胞分(fēn)裂的“S”期。它可(kě)竞争性地抑制二氢叶酸还原酶的^活性，阻止二氢叶酸转变為(wèi)四氢叶酸。具有(yǒu)还原活性的叶酸衍生物(wù)对于 C1 单位的传递，嘌呤、嘧啶和氨基酸的合成都是必不可(kě)少的。MTX 抑制细胞内四氢叶酸和叶酸衍生物(wù)的生成，使 DNA、RND 和蛋白质合成受到抑制而发挥细胞毒性作用(yòng)。

活性增殖的组织如肿瘤细胞、骨髓、胚胎细胞、粘膜上皮细胞对 MTX 较為(wèi)敏感。肿瘤细胞增殖速度比正常组织快，因此 MTX 更能(néng)阻止肿瘤细胞生長(cháng)而不会对正常组织造成不可(kě)逆的损害。

毒理(lǐ)： MTX 主要作用(yòng)于增殖组织。

生殖毒性：孕妇使用(yòng)非中毒剂量的 MTX，也可(kě)能(néng)引起畸胎或胎儿死亡。

动物(wù)致癌试验证实 MTX 没有(yǒu)致癌的可(kě)能(néng)性。尽管曾有(yǒu)报道 MTX 可(kě)以引起动物(wù)體(tǐ)细胞和人骨髓细胞染色體(tǐ)的损害，但是这种损害是暂时的和可(kě)逆性的。使用(yòng) MTX 治疗的患者是否会增加致癌的危险性，目前尚未确定。

【药代动力學(xué)】

大剂量 MTX 注射/后，血药浓度很(hěn)快达至 10-3 mol/l。静脉注射后，MTX 迅`速到达细胞外；约 76% 體(tǐ)液有(yǒu)该药分(fēn)布。非胃肠道给药时，脑脊液中 MTX 浓度可(kě)因血^脑屏障下降。如需要，可(kě)用(yòng)椎管内注射的方法提高药物(wù)浓度。静脉给药后测得血浆中 MTX 三个中间半衰期分(fēn)别為(wèi) 0.75，3.49 和 26.99 小(xiǎo)时，而在第三个中间半衰期波动范围较大（6-69 小(xiǎo)时）。

短暂时间内静脉注射大量 MTX，在肾功能(néng)正常时肾清除率 24-30 小(xiǎo)时内可(kě)达 80-95%；当肾功能(néng)损害兼有(yǒu)胃肠吸收障碍时，若存有(yǒu)“第三空间”（例如腹水、胸水），便会造成 MTX 的蓄积，使清除作用(yòng)减慢。此时，应将 MTX 毒性增加和清除作用(yòng)延長(cháng)的因素考虑进去。椎管内注射 MTX 可(kě)使其在血液中吸收减慢和在血中滞留时间延長(cháng)。

已发现血浆中有(yǒu) 7-羟基 MTX 和 DAMPA(2,4-二甲基-N10 -甲基蝶呤酸)代謝(xiè)物(wù)存在，这种物(wù)质微溶于酸性尿。因此在大剂量 MTX 治疗期间，相应的水化作用(yòng)和碱化尿液措施绝对必要，可(kě)避免因 MTX 肾内蓄积而造成急性肾功能(néng)衰竭。

MTX 与血浆蛋白结合率為(wèi) 50-70%。

【是否OTC】

否

【核准日期】

2007-04-17