【药品名称】

通用(yòng)名称: 苯丁酸氮芥片

英文(wén)名称: Chlorambucil Tablets

商(shāng)品名称: 留可(kě)然

【成份】

苯丁酸氮芥

【适应症】

霍奇金病、数种非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、晚期卵巢腺癌。

本品对于部分(fēn)乳腺癌病人也有(yǒu)明显的疗效。

【用(yòng)法用(yòng)量】

详细的治疗方案应参考相关文(wén)献。

本品為(wèi)口服给药。

1. 霍奇金病

   单一用(yòng)药剂量一般為(wèi) 0.2 mg/kg/天，持续治疗 4 至 8 周。本品通常作為(wèi)联合化疗方案的组成药物(wù)，有(yǒu)多(duō)种组合方案。该药还可(kě)替代氮芥，使毒性减轻且疗效相同。

2. 非霍奇金淋巴瘤

   起始单一用(yòng)药剂量一般為(wèi) 0.1-0.2 mg/kg/天，4-8 周，此后进行维持治疗，可(kě)减少剂量或改為(wèi)间歇用(yòng)药。

   本品通常用(yòng)于治疗晚期弥漫性淋巴细胞性淋巴瘤以及行放疗后复发的病人。

   对于晚期非霍奇金淋巴细胞性淋巴瘤，单药治疗和联合化疗的总缓解率无明显差别。

3. 慢性淋巴细胞白血病

   通常在病人已出现症状或外周血细胞计数提示已有(yǒu)骨髓受损（而不是骨髓衰竭）时开始使用(yòng)本品。

   本品的初始剂量為(wèi) 0.15 mg/kg/天，用(yòng)至全血白细胞降到 10,000/μl。第一疗程结束后 4 周可(kě)再次用(yòng)药，剂量為(wèi) 0.1 mg/kg/5 天。

   通常经大约两年的治疗，部分(fēn)病人血白细胞数降至正常范围，肿大的脾和淋巴结不再能(néng)触及，骨髓中淋巴细胞比例也降至 20％以下。

   骨髓衰竭患者应首选强的松龙治疗，待有(yǒu)骨髓再生表现后，方可(kě)开始使用(yòng)本品。

4. 瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症

   本品是治疗方法之一，推荐的起始剂量為(wèi) 6-12 mg/天，直至出现白细胞减少症，随后推荐剂量视病情而定，减至 2-8 mg/天。

5. 卵巢癌

   单一用(yòng)药的一般剂量為(wèi) 0.2 mg/kg/天，4 至 6 周。也可(kě)以用(yòng) 0.3 mg/kg/天直至白细胞减少。

   维持剂量用(yòng)一日 0.2 毫克/公斤體(tǐ)重，并且白细胞可(kě)维持在 4,000/立方毫米以下。实际应用(yòng)时，维持疗程可(kě)以用(yòng)药 2-4 周，每疗程间相隔 2-6 周。

6. 晚期乳腺癌

   单一用(yòng)药的一般剂量為(wèi) 0.2 mg/kg/天，用(yòng)药 6 周。

   本品可(kě)与强的松龙联合应用(yòng)。如不考虑體(tǐ)重，按 14-20 mg/天给药超过 4-6 周，通常不会发生严重的造血抑制。本品也可(kě)与氨甲喋呤、5-氟尿嘧啶及强的松龙联台使用(yòng)，剂量為(wèi) 5-7.5 mg/m2 體(tǐ)表面积/天。

7. 儿童

   患霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤的儿童也可(kě)考虑应用(yòng)本品治疗，其剂量方案与成人相近。

【禁忌】

以前对苯丁酸氮芥耐药者禁用(yòng)本品。对苯丁酸氮芥及其任何辅料成份过敏者禁用(yòng)本品。

【警告】

未对老年人用(yòng)药进行专门研究，但是当患者有(yǒu)严重肝功能(néng)和肾功能(néng)损伤，用(yòng)药时应监测肝、肾功能(néng)并谨慎观察。

【注意事项】

本品是一种活性细胞毒类药物(wù), 仅限于在有(yǒu)经验的医师指导下应用(yòng) 。对免疫受损患者接种活疫苗有(yǒu)引发感染的潜在可(kě)能(néng)性。所以, 对于该类病人不推荐使用(yòng)活疫苗进行免疫接种。

1. 安全操作

   触摸药片者应遵照细胞毒类药品的使用(yòng)指南操作。

   接触薄膜包衣完整的本品药片无害。但本品药片不可(kě)分(fēn)割。

2. 用(yòng)药监测

   因為(wèi)本品可(kě)造成不可(kě)逆转的骨髓损害, 在治疗期间应密切监测血细胞计数。

   本品治疗剂量仅抑制淋巴细胞，对中性粒细胞、血小(xiǎo)板和红细胞的影响很(hěn)小(xiǎo)。当中性粒细胞开始降低时无需停药，但须强调，停药后 10 天甚至更長(cháng)时间，中性粒细胞仍可(kě)下降。

   近期曾接受放射治疗或其它细胞毒类药物(wù)治疗的病人不宜使用(yòng)本品。当出现骨髓淋巴细胞浸润或骨髓增生时，每日剂量不应超过 0.1 mg/kg 體(tǐ)重。

   患肾病综合症的儿童，间歇高剂量苯丁酸氮芥治疗的病人和有(yǒu)癫痫史的患者用(yòng)药时应严密监测后序用(yòng)药情况，因其发生癫痫的危险性增加。和任何潜在的致癫痫药物(wù)一样，当本品应用(yòng)于有(yǒu)癫痫史的患者、头部有(yǒu)外伤的患者、或使用(yòng)其他(tā)潜在致癫痫药物(wù)的患者时，应格外谨慎。

3. 肾功能(néng)损害患者

   由于氮质血症也可(kě)引起骨髓抑制，故更应注意监测。

4. 肝功能(néng)损害患者

   本品的代謝(xiè)作用(yòng)仍在研究当中，但肝功能(néng)明显异常者应考虑减少剂量。

5. 致突变和致癌性

   与其他(tā)细胞毒药物(wù)一样，在體(tǐ)内、體(tǐ)外对人和动物(wù)的基因毒性和致癌实验表明本品有(yǒu)致突变性。

   本品还可(kě)导致男性染色单體(tǐ)和染色體(tǐ)损害。有(yǒu)报道，以本品治疗慢性淋巴细胞白血病后进展為(wèi)急性白血病

   但尚不清楚急性白血病是自然病史的一部分(fēn)，还是因药物(wù)治疗引起的。

   比较使用(yòng)烷化剂和不使用(yòng)烷化剂治疗卵巢癌患者，使用(yòng)烷化剂包括苯丁酸氮芥可(kě)显著增加急性白血病的发生率。

   对于使用(yòng)本品进行乳腺癌長(cháng)期辅助治疗的患者，有(yǒu)一小(xiǎo)部分(fēn)患者患急性骨髓性白血病的报道。

   使用(yòng)本品治疗应权衡潜在的治疗益处与致白血病的风险。

6. 致畸性

   大鼠和小(xiǎo)鼠单剂口服给药 4-20 mg/kg，苯丁酸氮芥可(kě)导致发育异常，如短尾或卷尾，小(xiǎo)脑和露脑，指畸形（包括缺指，短指，并指和多(duō)指），長(cháng)骨异常（如長(cháng)度减少，一部或多(duō)部骨缺失），胚胎骨化位置全部缺失。大鼠单剂腹腔内给药 3-6 mg/kg，本品对大鼠仔代可(kě)引起肾脏异常。

7. 对生殖的影响

   本品有(yǒu)引起卵巢功能(néng)抑制和闭经的报道。

   当使用(yòng)本品治疗总剂量至少达 400 mg 时，可(kě)观察到精子活力缺乏。

   有(yǒu)报告淋巴瘤患者接受总量為(wèi) 410-2600 mg 的苯丁酸氮芥治疗后，其精子生成能(néng)力仍可(kě)有(yǒu)不同程度的恢复。

   与其它细胞毒药物(wù)一样，无论夫妻任何一方使用(yòng)本品，都应采取避孕措施。

   在大鼠实验中，本品可(kě)损害精子形成，并导致睾丸萎缩。

【孕妇及哺乳期妇女用(yòng)药】

孕妇(分(fēn)类 D)

和其他(tā)细胞毒类药物(wù)一样，本品可(kě)导致自发性早产、流产和出生缺陷。故在妊娠时，尤其在最初三个月内，应尽量避免使用(yòng)。任何病例均应谨慎权衡用(yòng)药对胎儿的潜在危险和对母亲所预期的益处。

哺乳

使用(yòng)本品的母亲不应哺乳。

【药理(lǐ)作用(yòng)】

苯丁酸/氮芥為(wèi)芳香族氮芥衍`生物(wù)，是一具有(yǒu)双重功能(néng)的烷化剂。通过形成一高活性的乙撑亚胺基团产生烷基化作用(yòng)，其一种可(kě)能(néng)的作用(yòng)方式就是通过乙撑亚胺的衍生物(wù)在 DNA 的二条螺旋链上交联，进而破坏 DNA 的^复制。

【药代动力學(xué)】

口服给/予 C14标记的苯丁酸氮芥，最`大血浆放射活性出现在给药后 40 至 70 分(fēn)钟，研究结果表明经平均终末期 1.5 小(xiǎo)时后，苯丁酸氮芥从血浆中消失，尿中排泄水平低。口服或静注 C14 标记的苯丁酸氮芥后，尿中高放射活性显示^本品口服经胃肠道吸收良好。

12 位患者口服 0.2 mg/kg 苯丁酸氮芥后，平均血药浓度峰值為(wèi) 492±160 ng/ml，达峰时间為(wèi)给药后 0.25 至 2 小(xiǎo)时。平均终末血浆药物(wù)消除半衰期為(wèi) 1.3±0.5 小(xiǎo)时（±SD）。

苯丁酸氮芥的人體(tǐ)代謝(xiè)途径与实验动物(wù)相似，都包括丁酸侧链的β氧化作用(yòng)，本品主要的代謝(xiè)产物(wù)為(wèi)双-2-氯乙基-2（4-氨基苯基）乙酸［苯乙酸氮芥（PAAM）］。苯丁酸氮芥及其代謝(xiè)物(wù)广泛结合血浆和组织中的蛋白。在體(tǐ)外，99％苯丁酸氮芥与血浆蛋白结合，尤其是白蛋白。一项研究中，有(yǒu) 12 位患者口服 0.2 mg/kg 體(tǐ)重的苯丁酸氮芥，PAAM 的平均血药达峰时间為(wèi) 1 至 3 小(xiǎo)时，峰浓度為(wèi) 306±73 ng/ml。平均血浆药物(wù)终末消除半衰期為(wèi) 1.8±0.4 小(xiǎo)时，PAAM 在烷基化作用(yòng)中所起的作用(yòng)非常显著。其平均药时曲線(xiàn)下面积（AUC）大约是苯丁酸氮芥的 1.33 倍。

【是否OTC】

否

【核准日期】

2007 年 01 月 29 日

【修改日期】

2011 年 11 月 05 日