【药品名称】

通用(yòng)名称: 注射用(yòng)地西他(tā)滨

英文(wén)名称: Decitabine for Injection

商(shāng)品名称: 达珂

【成份】

活性成份：地西他(tā)滨（5-氮杂-2’-脱氧胞苷酸）

化學(xué)名称：4-氨基-1-（2-脱氧-β-D-赤式-呋喃核糖）-1，3，5-三嗪-2（1 H）-酮

化學(xué)结构式：

分(fēn)子式：C8H12N4O4

分(fēn)子量：228.21

辅料：磷酸钾（磷酸二氢钾），氢氧化钠

【适应症】

本品适用(yòng)于 IPSS 评分(fēn)系统為(wèi)中危-1、中危-2 和高危的初治、复治骨髓增生异常综合征（MDS）患者，包括原发性和继发性的 MDS，按照 FAB 分(fēn)型所有(yǒu)的亚型：难治性贫血，难治性贫血伴环形铁粒幼细胞增多(duō)，难治性贫血伴原始细胞增多(duō)，难治性贫血伴原始细胞增多(duō)-转化型，慢性粒-单核细胞白血病。

【用(yòng)法用(yòng)量】

本品治疗期间须进行全血和血小(xiǎo)板计数以监测临床缓解和毒性，至少应保证在每个给药周期前进行监测。在开始治疗前还应检测肝脏生化和血清肌酐。必须在具有(yǒu)化疗药物(wù)使用(yòng)经验的医生的监督下使用(yòng)本品。

对于 MDS 治疗，推荐两种给药方案: 3 天或 5 天给药方案。无论哪种方案，推荐至少治疗 4 个周期。但通常给予 4 个周期以上的治疗后才见疗效。如果患者能(néng)持续获益或表现出疾病稳定，即无明显的疾病进展，则可(kě)以持续用(yòng)药。

4 个治疗周期后，如果患者的血液學(xué)指标（如血小(xiǎo)板计数、绝对中性粒细胞计数）未恢复至治疗前水平，或出现疾病进展（如外周原始细胞计数上升、骨髓原始细胞计数增加），认為(wèi)患者未获得受益，应考虑其他(tā)替代疗法。

通常不推荐预先使用(yòng)预防恶心和呕吐的药物(wù)，但根据需求，可(kě)以给予预防治疗。

3 天方案

本品推荐剂量為(wèi) 15 mg/m2，连续静脉输注 3 小(xiǎo)时以上，每 8 小(xiǎo)时一次，连续 3 天（即每个治疗周期给药 9 次）。根据患者的临床缓解和观察到的毒性，每 6 周重复一个周期。每日总剂量不得超过 45 mg/m2，每个治疗周期的总剂量不得超过 135 mg/m2，如果遗漏一次给药，应尽快重新(xīn)给予治疗。

5 天方案

本品推荐剂量為(wèi) 20 mg/m2，连续静脉输注 1 小(xiǎo)时以上，每天一次，连续 5 天（即每个治疗周期给药 5 次）。根据患者的临床缓解和观察到的毒性，每 4 周重复一个周期。每日总剂量不得超过 20 mg/m2，每个治疗周期的总剂量不得超过 100 mg/m2。如果遗漏一次给药，应尽快重新(xīn)给予治疗。可(kě)以在门诊使用(yòng)该用(yòng)药方案。

骨髓抑制和相关并发症的管理(lǐ)

复治或初治的 MDS 患者均常见骨髓抑制及其相关的不良事件（血小(xiǎo)板减少症、贫血、中性粒细胞减少症、发热性中性粒细胞减少症）。骨髓抑制的并发症包括感染和出血。对于出现骨髓抑制和相关并发症的患者，按照如下所述进行剂量调整。

-5 天方案

為(wèi)了最优化患者获益，该用(yòng)药方案不推荐降低剂量，按照如下所述延迟给药:

• 前 3 个周期的剂量调整

第 1 个周期内，常见 3 级和 4 级血细胞减少，这不一定代表 MDS 疾病进展。治疗前存在的血细胞减少可(kě)能(néng)在第 3 个周期之后才出现改善。

前 3 个周期内，中度中性粒细胞减少症的情况下（绝对中性粒细胞计数<1000/uL），為(wèi)了最优化患者获益，应在标准治疗间隔期内尽一切尝试，以维持足量治疗。根据机构指南，可(kě)以同时预防性给予抗菌药物(wù)，直至粒细胞计数恢复至大于 500/uL。在此期间，医生应同时考虑早期给予生長(cháng)因子的需要，以预防或治疗 MDS 患者的感染。

与之相似，中度血小(xiǎo)板减少症的情况下（血小(xiǎo)板计数<2500/uL），為(wèi)了最优化患者获益，应在标准治疗间隔期内尽一切尝试，以维持足量治疗。出血的情况下，同时给予血小(xiǎo)板输注。

• 3 个周期之后的剂量调整

如果出现下列至少可(kě)能(néng)与治疗相关的毒性事件，应延迟给药:

• 重度骨髓抑制相关的并发症（给予充分(fēn)的抗感染治疗后感染未缓解，给予充分(fēn)的治疗后出血未级解）。

• 骨髓抑制延長(cháng)，定义為(wèi)开始一个疗程的治疗后，在无疾病进展证据的情况下，骨髓细胞过少（ ≤ 5% 集簇）長(cháng)达 6 周或 6 周以上。

如果恢复（绝对中性粒细胞计数 > 1000/uL，血小(xiǎo)板计数 > 5000/uL）需要 8 周以上，则患者应停止治疗，在第 8 周结束后的 7 天内进行疾病进展评估（通过骨髓穿刺评估）。对于已经接受了至少 6 个周期治疗且持续获益的患者，在无疾病进展的情况下，根据治疗医生的判断，可(kě)以延迟 8 周后给药。

-3 天方案

• 前 3 个周期的剂量调整

第 1 个周期内，常见 3 级和 4 级血细胞减少，这不一定代表 MDS 疾病进展。治疗前存在的血细胞减少可(kě)能(néng)在第 3 个周期之后才出现改善。

前 3 个周期内，中度中性粒细胞减少症的情况下（绝对中性粒细胞计数<1000/uL），為(wèi)了最优化患者获益，应在标准治疗间隔期内尽一切尝试，以维持足量治疗。根据机构指南，可(kě)以同时预防性给予抗菌药物(wù)，直至粒细胞计数恢复至大于 500/uL。在此期间，医生应同时考虑早期给予生長(cháng)因子的必要性，以预防或治疗 MDS 患者的感染。

与之相似，中度血小(xiǎo)板减少症的情况下（血小(xiǎo)板计数<25000/uL），為(wèi)了最优化患者获益，应在标准治疗间隔期内尽一切尝试，以维持足量治疗。出血的情况下，同时给予血小(xiǎo)板输注。

• 3 个周期之后的剂量调整

如果经过前一个周期的本品治疗，血液學(xué)恢复（绝对中性粒细胞计数 > 1000/uL，血小(xiǎo)板 > 50000/uL）需要超过 6 周，且认為(wèi)持续的血细胞减少与本品治疗相关，则下一周期的治疗应延迟，且剂量应按以下原则进行调整。已经发生的剂量降低应在化疗期间维持，不可(kě)以再次升高剂量。

• 恢复时间超过 6 周，但少于 8 周-本品给药可(kě)延迟 2 周，且重新(xīn)开始治疗剂量减少到 11 mg/m2，每 8 小(xiǎo)时一次（33 mg/m2/天，99 mg/m2/周期）。

• 恢复时间超过 8 周，但少于 10 周-本品给药应延迟 2 周以上，重新(xīn)开始时剂量应减少到 11 mg/m2，每 8 小(xiǎo)时一次（33 mg/m2/天，99 mg/m2/周期），然后在后续周期中，根据临床情况予以维持。

• 恢复时间超过 10 周-患者应停止治疗，在第 10 周结束后的 7 天内进行疾病进行疾病进展评估（通过骨髓穿刺评估），然而，对于已经接受了至少 6 个周期治疗且持续获益的患者，在无族病进展的情况下，根据治疗医生的判断，可(kě)以廷迟 10 周后给药。

对于非血液學(xué)毒性的管理(lǐ)

在第一个本品治疗周期后，如果出现以下非血液學(xué)毒性，应暂停本品用(yòng)药直至毒性消失：1.血清肌酐 ≥ 2 mg/dL；2.丙氨酸氨基转移酶（ALT）、总胆红素 ≥ 2 倍正常值上限（ULN）；3.活动性或未控制的感染。

特殊人群

• 儿童患者：尚未在儿童 MDS 患者中研究用(yòng)药的安全性和有(yǒu)效性。

• 肝脏损害患者：尚未在肝脏损害患者中进行研究。尚未对肝脏损害患者的剂量调整必要性进行评估。如果发生肝功能(néng)恶化，应对患者进行密切监测（见【注意事项】和【药代动力學(xué)】）。

• 肾脏损害患者：尚未在肾脏损害患者中进行研究。然而，包括轻中度肾脏损害患者的临床试验数据显示，不需要对剂量进行调整。重度肾脏损害患者被排除在这些试验之外（见【药代动力學(xué)】）。

配制和给药方法

本品经静脉输注给药。不要求中央静脉插管。

本品為(wèi)单次使用(yòng)制剂。应避免皮肤与溶液接触，必须佩戴保护手套。必须采用(yòng)处理(lǐ)抗癌药物(wù)的标准程序。

本品应当在无菌条件下用(yòng) 10 mL 无菌注射用(yòng)水（USP）复溶，配制成每 mL 约含 5.0 mg 地西他(tā)滨溶液，pH 值為(wèi) 6.7~7.3。复溶后溶液马上再用(yòng) 0.9% 的氯化钠注射液，或 5% 葡萄糖注射液进一步稀释成终浓度為(wèi) 0.1-1.0 mg/mL 的溶液。如果不能(néng)在 15 分(fēn)钟内开始使用(yòng)，则应当用(yòng)低温注射液（2 ℃ ~8 ℃ ）稀释制备，并贮存在 2 ℃ ~8 ℃ ，最多(duō)不超过 4 小(xiǎo)时。

如果溶液和包装容器允许，给药前目检不溶性颗粒和颜色。如果有(yǒu)不溶性颗粒或变色，不得使用(yòng)。

任何未使用(yòng)的产品或废弃物(wù)必须按照当地要求进行处理(lǐ)。

无相容性研究的情况下，本品不得与其他(tā)药物(wù)相混合。本品不得与其他(tā)药物(wù)使用(yòng)相同的静脉注射通路/管線(xiàn)。

【禁忌】

已知对地西他(tā)滨或其赋形剂过敏的患者禁用(yòng)。

哺乳期妇女禁用(yòng)。

【注意事项】

中性粒细胞减少症和血小(xiǎo)板减少症

在本品治疗过程中, 会发生中性粒细胞减少症和血小(xiǎo)板减少症, 应根据需要进行全血和血小(xiǎo)板计数以监测缓解率和毒性, 至少应保证在每个给药周期前进行监测。在第一个周期按推荐剂量给药后，随后的周期中给药剂量应按照【用(yòng)法用(yòng)量】中所述进行调整。医生应当考虑早期应用(yòng)生長(cháng)因子和/抗微生物(wù)药，以防治感染。

在用(yòng)药的第一或第二个周期较常出现骨髓抑制和中性粒细胞减少症，但并不一定意味着基础疾病 MDS 的病情进展。

肝脏损害患者

尚未确立本品用(yòng)于肝脏损害患者的数据。肝脏损害患者接受本品治疗应谨慎，并对患者进行密切监测（见【用(yòng)法用(yòng)量】和【药代动力學(xué)】）。

肾脏损害患者

尚未进行本品用(yòng)于重度肾脏损害患者的研究。重度肾脏损害患者（肌酐清除率[CrCl]30 ml/min）接受本品治疗应谨慎，并对患者进行密切监测（见【用(yòng)法用(yòng)量】）。

心脏疾病患者

有(yǒu)重度充血性心力衰竭病史或临床不稳定型心脏病史的患者被排除在临床试验之外，因此本品对于这些患者的安全性和有(yǒu)效性尚未确立。

育龄期妇女用(yòng)药

应告知育龄期妇女在接受本品治疗期间避免怀孕。尚不清楚接受本品治疗之后何时怀孕是安全的。应告知育龄期妇女在该时间内采取有(yǒu)效的避孕措施。基于其作用(yòng)机制，妊娠期内使用(yòng)本品对胎儿有(yǒu)潜在的危害，应建议育龄期妇女在接受本品治疗之前进行卵母细胞低温贮藏的咨询。

男性患者应用(yòng)

应当建议男性患者在接受本品治疗期间及完成治疗后 3 个月内不宜使人受孕（见【药理(lǐ)毒理(lǐ)】致癌性，致突变和对生育能(néng)力的损伤中对由于交配前暴露于地西他(tā)滨造成的雄性生育能(néng)力胚胎存活影响的讨论）。因為(wèi)本品治疗可(kě)能(néng)导致不育症的后果，应建议男性患者在接受任何治疗前征询贮存精子的建议。

有(yǒu)育龄期女性伴侣的男性患者在此期间应采取有(yǒu)效的避孕措施。基于其作用(yòng)机制，本品可(kě)改变 DNA 合成，从而对胎儿造成潜在危害。

对驾驶和操作机器的影响

尚未进行本品对驾驶或机器操作影响的研究。应告知患者治疗期间可(kě)能(néng)出现的不良反应，如贫血。因此，驾驶或操作机器时应小(xiǎo)心。

请置于儿童不易拿(ná)到处。

【孕妇及哺乳期妇女用(yòng)药】

妊娠期妇女用(yòng)药

• 妊娠用(yòng)药分(fēn)级 D

对妊娠妇女给予本品可(kě)能(néng)对胎儿有(yǒu)潜在危害。基于其作用(yòng)机制，预计本品会对生殖系统产生不良影响。尚未在妊娠妇女中对本品进行充分(fēn)和良好的对照研究。如果在妊娠期接受本品治疗或在用(yòng)药期间怀孕，应当告知患者药物(wù)对胎儿的潜在危害。应告知育龄期妇女在接受本品治疗期间避免怀孕。

哺乳期妇女用(yòng)药

尚不清楚地西他(tā)滨及其代謝(xiè)物(wù)是否经乳汁分(fēn)泌。哺乳期间禁止使用(yòng)本品。如果必须接受本品治疗，则必须停止哺乳（见【禁忌】）。

【临床试验】

國(guó)对照临床试验

一项随机、开放、多(duō)中心、对照的临床研究，共入组 170 例成年骨髓异常增生综合征（MDS）患者（符合法國(guó)-美國(guó)-英國(guó)协作组分(fēn)类诊断标准[FAB 分(fēn)型]和 MDS 國(guó)际预后积分(fēn)系统[IPSS]分(fēn)类為(wèi)中危-1、中危-2 及高危者），89 例患者随机入组到本品 + 支持治疗试验组（只有(yǒu) 83 例接受了本品治疗），81 例入组到支持治疗对照组（SC）。

排除急性髓细胞性白血病（AML）患者。这其中，依据独立评审委员会鉴别诊断标准有(yǒu) 12 例患者在基線(xiàn)入组时诊断為(wèi) AML（9 例在本品组，3 例在 SC 组）。ITT 人群的基線(xiàn)人口统计學(xué)特征和其它疾病特征在两组间是类似的，如表 4 所示：

表 5：基線(xiàn)人口统计學(xué)特征和其它疾病特征（ITT）

患者随机入组本品试验组，给予本品 15 mg/m2，每 8 小(xiǎo)时静脉输注 3 小(xiǎo)时以上，连续 3 天。根据患者的临床缓解和毒性，每 6 周重复一周期。

支持治疗包括输血或血制品、预防性抗生素和造血生長(cháng)因子。本研究主要联合评价终点為(wèi)总缓解率（完全缓解 + 部分(fēn)缓解）和进展到 AML 或死亡的时间。临床缓解根据國(guó)际 MDS 工作组疗效标准（IWG）确定，且获得缓解的患者应当可(kě)以脱离输注红细胞和血小(xiǎo)板。反应标准见表 5：

表 6：Ⅲ期临床试验反应标准*

本品治疗组 ITT 人群的总缓解率（CR + PR）為(wèi) 17%，SC 组為(wèi) 0%（p<0.001）（见表 6）。本品治疗组可(kě)评估患者的总缓解率為(wèi) 21%（12/56）（即在基線(xiàn)时病理(lǐ)检查证实 MDS，且至少接受了两个周期治疗的患者）。本品治疗有(yǒu)效患者的中位缓解持续时间為(wèi) 288 天（116~388），中位起效时间為(wèi) 93 天（55~272）。

除了本品治疗组 1 例患者外，所有(yǒu)患者都在第四周期末进行了疗效评估。在本品组另有(yǒu) 13% 的患者观察到血液學(xué)的临床获益（是指反应未达到 PR 标准，持续至少 8 周），SC 组為(wèi) 7%。与支持治疗组相比，本品治疗未明显延長(cháng)进展為(wèi) AML 或死亡的中位时间，所有(yǒu)患者和亚组的进展為(wèi) AML 或死亡时间分(fēn)析的具體(tǐ)数据见表 7 和表 8。

表 7：疗效分(fēn)析（ITT）

所有(yǒu)达到 CR 或 PR 的患者都应当满足：不使用(yòng)生長(cháng)因子的情况下脱离输注红细胞和血小(xiǎo)板。

缓解也发生在基線(xiàn)诊断為(wèi) AML 的患者。

表 8：所有(yǒu)患者进展為(wèi) AML 或死亡*时间分(fēn)析

表 9：亚组患者进展為(wèi) AML 或死亡*时间分(fēn)析

单臂临床试验

在欧美國(guó)家进行了三项开放、单臂、多(duō)中心临床试验，评价本品对任何 FAB 亚型的 MDS 患者的安全性和疗效。一项在北美进行的研究中，99 例 IPSS 评分(fēn)中危-1、中危-2 或高危的患者接受了本品 5 天方案的治疗，每 4 周的第 1~5 天接受 1 小(xiǎo)时 20 mg/m2静脉输注（1 个疗程）。试验结果与对照临床试验一致，具體(tǐ)如表 10 和表 11 所示。

表 10：基線(xiàn)人口统计學(xué)特征和其它疾病特征（ITT）

表 11：疗效分(fēn)析（ITT）*

中國(guó)临床试验

在中國(guó)进行了一项单臂，开放性、多(duō)中心临床研究（MYE-3002），用(yòng)于评价本品治疗中國(guó) MDS 患者的疗效和安全性，并分(fēn)析其药代动力學(xué)。共入组 132 例 18 岁及以上 MDS 患者（符合法國(guó)-美國(guó)-英國(guó)协作组分(fēn)类诊断标准[FAB 分(fēn)型]和 MDS 國(guó)际预后积分(fēn)系统[IPSS]分(fēn)类為(wèi)中危-1、中危-2 及高危者），包括初治和复治患者。患者最初按照 1：1 随机分(fēn)配到 3 天方案组或 5 天方案组，在达到 3 天方案组意向性治疗（ITT）分(fēn)析所需的最低人数（30 例）后，其余受试者入组 5 天方案组。

• 3 天方案组：连续静脉输注 3 小(xiǎo)时 15 mg/m2地西他(tā)滨，每 8 小(xiǎo)时一次，连续 3 天，每 6 周重复该治疗周期一次。

• 5 天方案组：连续静脉输注 1 小(xiǎo)时 20 mg/m2地西他(tā)滨，从第 1 天至第 5 天每日一次，每 4 周重复该治疗周期一次.

本研究主要评价终点為(wèi)总缓解率（完全缓解 + 骨髓完全缓解 + 部分(fēn)缓解），重要的次要终点是评估总生存率和血液學(xué)改善。

受试者中位年龄為(wèi) 53.9 岁，多(duō)数為(wèi)男性（59%），全部為(wèi)原发性 MDS。技照 MDS 的 FAB 分(fēn)类，大部分(fēn)受试者（62%）患难治性贫血伴原始细胞增多(duō)（RAEB）；根据 IPSS 评分(fēn)分(fēn)类，41% 為(wèi)中危-1，43% 為(wèi)中危-2，16% 為(wèi)高危患者。大部分(fēn)受试者（69%）的 ECOG 體(tǐ)能(néng)状态為(wèi) 1 分(fēn).

截至 2011 年 8 月数据，受试者的中位治疗周期為(wèi) 3。有(yǒu)效性结果显示 23% 的受者达到总體(tǐ)缓解（完全缓解 + 骨髓完全缓解 + 部分(fēn)缓解），其中 3 天方案组总體(tǐ)缓解率為(wèi) 26%，5 天方案组為(wèi) 22%。总體(tǐ)血液學(xué)改善率（完全缓解 + 骨髓完全缓解 + 血液學(xué)改善）為(wèi) 40%，其中 3 天方案组改善率為(wèi) 44%，5 天方案组為(wèi) 38%。受试者的一年生存率為(wèi) 80%，其中 3 天方案组為(wèi) 83%，5 天方案组為(wèi) 78%。

【毒理(lǐ)研究】

遗传毒性：在/几项體(tǐ)内外试验中观察了地西他(tā)滨潜在的致突变作用(yòng)。地西他(tā)滨可(kě)引起 L5178Y 小(xiǎo)鼠淋巴瘤`细胞的突变率升高，lac-转基因小(xiǎo)鼠结肠 DNA 中大肠埃希氏菌 lac-发生突变,引起果蝇幼虫的染色體(tǐ)重排。

生殖毒性：雄性小(xiǎo)鼠腹腔注射地西他(tā)滨 0.15、0.3、0.45 mg/m2(约為(wèi)临床推荐剂量的 0.3%-1%)，每周 3 次，连续 7 周，地^西他(tā)滨对存活率、體(tǐ)重增長(cháng)、血液學(xué)指标(血红蛋白和白细胞计数)未见影响；剂量 ≥ 0.3 mg/m2时,可(kě)见睾丸重量下降、组织學(xué)异常以及精子数量明显减少；雌性小(xiǎo)鼠与给药剂量 ≥ 0.3 mg/m2的雄性小(xiǎo)鼠交配后，可(kě)见妊娠率下降，着床前丢失明显增加。
小(xiǎo)鼠在妊娠第 8、9、10 或 11 天单次腹腔注射地西他(tā)滨 0.9 和 3 mg/m2(分(fēn)别约為(wèi)临床每日推荐剂量的 2% 和 7%)，未见母體(tǐ)毒性，在 3 mg/m2剂量时可(kě)见胎仔成活率下-降，在两个剂量水平均可(kě)见胎仔體(tǐ)重下降；上述每个给药方案的 3 mg/m2剂量中均可(kě)见典型的胎仔缺陷，包括多(duō)肋(两个剂量水平下)、椎骨和肋骨融合、腭裂、脊椎缺陷、后肢缺陷、前后肢趾头缺少等。 大鼠在妊娠第 9-12 天单次腹腔注射地西他(tā)滨 2.4、3.6、6.0 mg/m2(分(fēn)别约為(wèi)临床每日推荐剂量的 5%、8%、13%),未见母體(tǐ)毒性；在妊娠第 9 天给予地西他(tā)滨，在所有(yǒu)给药剂量下均未见活胎在妊娠第 10 天给予地西他(tā)滨 3.6 mg/m2以上剂量时，可(kě)见胚胎成活率和胎仔體(tǐ)重明显下降；在所有(yǒu)给药剂量水平，均可(kě)见胎仔椎骨和肋骨异常，6.0 mg/m2剂量时可(kě)见胎仔眼球突出、露脑、腭裂等畸形；3.6 mg/m2以上剂量时可(kě)见胎仔前趾缺陷发生率升高;6.0 mg/m2剂量时可(kě)见前后肢長(cháng)骨缩短和骨化作用(yòng)减少。
小(xiǎo)鼠在妊娠第 10 天单次腹腔注射地西他(tā)滨 3 mg/m2(大约為(wèi)临床每日推荐剂量的 7%)，评价出生后发育和生殖能(néng)力的影响与对照组相比，在宫内 暴露于地西他(tā)滨的雄性和雌性小(xiǎo)鼠在出生后的所有(yǒu)时间点均可(kě)见體(tǐ)重明显下降；在宫内暴露于地西他(tā)滨的雌性小(xiǎo)鼠与未给药雄性小(xiǎo)鼠交配后，未见对生育力的一致影响；在宫内暴露于地西他(tā)滨的雄性小(xiǎo)鼠在 3 月龄和 5 月龄 时与未给药雌性小(xiǎo)鼠交配，可(kě)见生育力下降(怀孕率分(fēn)别為(wèi) 36% 和 0%）。
致癌性：地西他(tā)滨尚未进行致癌性研究。

【药理(lǐ)作用(yòng)】

作用(yòng)机制

地/西他(tā)滨是通过磷酸化后直接掺入 DNA，抑制 DNA 甲基化转移酶，引起 DNA 低甲基化和细胞分(fēn)化或凋`亡来发挥抗肿瘤作用(yòng)。體(tǐ)外试验显示地西他(tā)滨抑制 DNA 甲基化，在产生该作用(yòng)的浓度下不会明显抑制 DNA 的合成。

地西他(tā)滨诱导肿瘤细胞的低甲基化，从而恢复控制细胞分(fēn)化增殖^基因的正常功能(néng)。在快速分(fēn)裂的细胞中，掺入 DNA 的地西他(tā)滨可(kě)与 DNA 甲基转移酶共价结合从而产生细胞毒性作用(yòng)。而非增殖期细胞则对地西他(tā)滨相对不敏感。

地西他(tā)滨在體(tǐ)外和體(tǐ)内均可(kě)以诱导低甲基化。然而，尚未进行地西他(tā)滨诱导的低甲基化和药代动力學(xué)参数的关联研究。

【药代动力學(xué)】

在 3 项 5 天方案（20 mg/m2，静/脉输注 1 小(xiǎo)时，连续 5 天，每 4 周重复）临床试验（DACO-017（n = 11）、DACO-020（n = 11）、DACO-016（n-23）和 1 项 3 天方案（15 mg/m2，静脉输注 3 小(xiǎo)时，每 8 小(xiǎo)时 1 次，连续 3 天，每 6 周`重复）临床试验（DACO-018（n = 12））中评价了 MDS 和 AML 患者的地西他(tā)滨群體(tǐ)药代动力學(xué)参数。

5 天方案中，在第 1 个治疗周期的第 5 天评估地西他(tā)滨的药代动力學(xué)。每个周期的总剂量為(wèi) 100 mg/m2。3 天方案中，在第 1 个治^疗周期的每个给药日的第 1 次给药后评估地西他(tā)滨的药代动力學(xué)。每个周期的总剂量為(wèi) 135 mg/m2。

分(fēn)布

静脉输注 1 小(xiǎo)时（5 天方案）或 3 小(xiǎo)时（3 天方案）之后，地西他(tā)滨的药代动力學(xué)呈線(xiàn)性二室模型，表现為(wèi)迅速地从中心室消除，然后相对缓慢地从外周室分(fēn)布。典型患者（體(tǐ)重 70 kg，體(tǐ)表面积 1.73m2）的药代动力學(xué)参数如表 11 所示。

表 12：典型患者的群體(tǐ)药代动力學(xué)分(fēn)析总结（5 天方案和 3 天-方案）

地西他(tā)滨表现為(wèi)線(xiàn)性药代动力學(xué)，静脉输注后，在 0.5 小(xiǎo)时内达到稳态浓度。基于模型仿真，药代动力學(xué)参数与时间无关（即周期之间无变化），该给药方案下未观察到蓄积。地西他(tā)滨的血浆蛋白结合可(kě)忽略不计（<1%）。癌症患者中，地西他(tā)滨 Vdss较大，表示药物(wù)分(fēn)布于外周组织。没有(yǒu)相关证据显示地西他(tā)滨的分(fēn)布与年龄、肌酐清除率、总胆红素或疾病相关。

代謝(xiè)

在细胞内，通过磷酸激酶作用(yòng)，地西他(tā)滨经序贯磷酸化反应，代謝(xiè)為(wèi)相应的三磷酸盐，然后掺入 DNA 聚合酶，进而发挥活性。體(tǐ)外代謝(xiè)数据及人體(tǐ)质量平衡研究结果显示，细胞色素 P450 系统不参与地西他(tā)滨的代謝(xiè)。主要代謝(xiè)途径可(kě)能(néng)是在肝脏、肾脏、肠上皮和血液中经胞苷脱氨酶发生脱氨基作用(yòng)。人體(tǐ)质量平衡研究结果还显示，血浆中地西他(tā)滨原药占血浆中总放射量的大约 2.4%。主要循环代謝(xiè)产物(wù)不被认為(wèi)具有(yǒu)药理(lǐ)活性。尿液中的代謝(xiè)产物(wù)，外加高机體(tǐ)总清除率以及尿液中低原药排泄（大约剂量的 4%）表明，大部分(fēn)地西他(tā)滨经體(tǐ)内代謝(xiè)。此外，體(tǐ)外数据显示地西他(tā)滨是弱的 P-gp 底物(wù)。

消除

对癌症患者静脉给予本品后，平均血浆清除率 > 200L/h，并具有(yǒu)中度个體(tǐ)间变异性（CV 大约為(wèi) 50%）。原药排泄仅占地西他(tā)滨消除的很(hěn)少一部分(fēn)。

对癌症患者给予放射性14C-地西他(tā)滨的质量平衡研究结果显示，地西他(tā)滨给药剂量的 90%（原药占 4%）经尿液排泄。

特殊人群

尚未对肝肾损害、性别、年龄或种族对地西他(tā)滨药代动力學(xué)的影响进行正式研究。特殊人群的相关信息来自以上 4 项研究的药代动力學(xué)数据。

• 老年患者

  群體(tǐ)药代动力學(xué)分(fēn)析显示，地西他(tā)滨药代动力學(xué)与年龄无关（范围：40~87 岁，中位数：70 岁）。

• 性别

  群體(tǐ)药代动力學(xué)分(fēn)析未显示男性和女性之间存在任何临床相关差异。

• 种族

  大多(duō)数临床试验受试者為(wèi)高加索人。中國(guó)临床试验中（MYE-3002），在 24 例 MDS 受试者中研究了地西他(tā)滨的药代动力學(xué)，其中 3 天方案组（15 mg/m2，每 8 小(xiǎo)时重复）7 例，5 天方案组（20 mg/m2，每天重复）17 例。日本临床试验中（JPN-MDS-101），在 8 例 MDS 受试者中研究了地西他(tā)滨的药代动力學(xué)，其中 15 mg/m2的 5 天方案组 3 例，20 mg/m2的 5 天方案组 5 例。两项临床试验中（MYE-3002 和 JPN-MDS-101）观察到的中國(guó)和日本受试者的药代动力學(xué)暴露量相当。群體(tǐ)药代动力學(xué)分(fēn)析显示，种族对地西他(tā)滨暴露量没有(yǒu)明显影响。

• 肝脏损害患者

  尚未在肝脏损害患者中进行正式的地西他(tā)滨药代动力學(xué)研究。人體(tǐ)质量平衡研究和體(tǐ)外试验结果显示，CYP 酶不太可(kě)能(néng)参与地西他(tā)滨的代謝(xiè)。此外，有(yǒu)限的群體(tǐ)药代动力學(xué)数据分(fēn)析显示，尽管总胆红素浓度范围较大，地西他(tā)滨的药代动力學(xué)参数对其没有(yǒu)显著依赖性。因此，地西他(tā)滨暴露不太可(kě)能(néng)受肝功能(néng)损害的影响。

• 肾脏损害患者

  尚未在肾功能(néng)不全的患者中进行正式的地西他(tā)滨药代动力學(xué)研究。基于有(yǒu)限的地西他(tā)滨数据进行的群體(tǐ)药代动力學(xué)分(fēn)析显示，药代动力學(xué)参数均不显著依赖于标准的肌酐清除率（肾功能(néng)的一项指标）。因·此，地西他(tā)滨暴露不太可(kě)能(néng)受肾功能(néng)受损的影响。

【是否OTC】

否

【核准日期】

2008-09-28

【修改日期】

2020-01-14